Nachwuchsgruppen: Tumormetastasierung  

Nachwuchsgruppen:
Tumormetastasierung

Invasion und initiale Schritte bei der Tumormetastasierung

Biochemische und biophysikalische Untersuchung der Tumorzellen beim epithelialen-mesenchymalen Übergangsprozess und der Tumor-Mikroumgebung zur Ermittlung neuer therapeutischer Ziele

Die Malignität von Krebserkrankungen wird im Wesentlichen durch das Metastasierungspotenzial der Tumorzellen charakterisiert und dient als Grundlage für die Einteilung der Tumore in benigne (gutartige Gewebeneubildungen) und maligne (bösartige Gewebeneubildungen). Eine wesentliche Voraussetzung für die Metastasierung ist die Fähigkeit der Tumorzellen am Bindegewebe oder Endothel anzuhaften und sich durch Poren und Zwischenräume zu zwängen. Bevor sie diesen Schritt jedoch bewältigen können, müssen sie in der Lage sein, sich aus dem Tumorzellverband zu lösen, durch die Tumorgrenze und die Basalmembran, die den Tumor umgibt, hindurchzutreten. Dies kann bei unterschiedlichen Tumoren sehr stark variieren. Dennoch, die funktionalen Module, die Zellen für den Übertritt der Tumorgrenze, Zelladhäsion an die Mikroumgebung des Tumors und die Zellinvasion (d. h. die ersten Schritte der Metastasierung) benötigen, sind an physikalische Gesetzmäßigkeiten geknüpft, die durch die Materialeigenschaften der Zellen und der Mikroumgebung des Tumors limitiert sind. Diese Materialeigenschaften entscheiden darüber, ob eine Zelle aus dem Tumorverband austreten, durch die Tumorgrenze hindurchwandern und in die Mikroumgebung des Tumors einwandern kann. Diese physikalischen Eigenschaften scheinen universeller Natur zu sein und nicht signifikant durch Tumor-spezifische Aspekte beeinflusst zu werden.
Die Invasion und das Auswandern von Tumorzellen aus den ursprünglichen Tumorgrenzen sind die ersten Schritte des Metastasierungsprozesses hin zu einer systemischen Erkrankung:
Tumorzellen treten durch die Tumorgrenze und die Basalmembran hindurch, breiten sich vom primären Tumor aus, wandern in die dreidimensionale extrazelluläre Matrix des Bindegewebes ein, treten durch die Basalmembran von Blut-oder Lymphgefäßen mit Hilfe von Makrophagen hindurch (Intravasation). In den Gefäßen können die Tumorzellen über den ganzen Körper verteilt werden und möglicherweise treten sie wieder durch die Endothelzellschicht der Gefäße und die Basalmembran hindurch (Extravasation), um in das Bindegewebe einzuwandern und einen sekundären Tumor in Zielorganen zu bilden. Eine weitere Möglichkeit ist, dass die Tumorzellen in den Gefäßen an der Endothelschicht adhärieren und vor Ort einen sekundären Tumor ausbilden. (Abbildung 1).

Der große Vorteil zielgerichteter Therapien liegt in der Fähigkeit, „unerwünschte“ Nebenwirkungen zu minimieren. Demzufolge sollte als neue Perspektive in der Testung von Medikamenten ermittelt werden, wenn überlebende Tumorzellen „neue“ Eigenschaften haben, die die physikalischen Grenzen überschreiten und daher die Invasion und die frühen Schritte der Metastasierungskaskade fördern. In diesem Nachwuchsforscherverbund sollen Kriterien definiert werden, die zur Entwicklung von gezielten Therapien notwendig sind. Mit diesen soll eine neue Herangehensweise beim gezielten Medikamenteneinsatz auf den Weg gebracht werden: Die funktionelle Veränderung der Tumorzellen soll durch eine Veränderung ihrer Eigenschaften hin zu den Limits, welche eine Invasion und erste Schritte des Metastasierungsprozesses erlauben, verhindert oder minimiert werden.
Obwohl es in den letzten 40 Jahren intensive Krebsforschung gegeben hat und viele Genomik and Proteomik basierte Projekte zur Charakterisierung von einzelnen Tumoren durchgeführt worden sind, hat sich der Anteil an Krebskranken an der Gesamtsterblichkeitsrate nicht signifikant vermindert (NCI1, 2010). Das könnte damit zusammenhängen, dass die Expressionspattern während der Tumorprogression zu komplex sind und dabei die Interaktionen zwischen den einzelnen Proteinen außer Acht gelassen werden. Diese Genom-weiten Screenings von Tumoren haben jedoch einen wesentlichen Beitrag zum Verständnis der Deregulation der kontrollierten Genexpression und somit von essentiellen, zellulären Prozessen sowie zur Festlegung der acht Meilensteine (Hallmarks) geführt (Hanahan and Weinberg, 2000, Hanahan and Weinberg, 2011). Leider beinhalten diese Hallmarks keinerlei physikalische Aspekte oder nennen ein neues, neuntes Hallmark, das die physikalischen Aspekte berücksichtigt. Letztendlich helfen diese altbekannten Hallmarks nicht viel beim generellen physikalischen Verständnis der Tumorerkrankung und daher auch nicht so viel bei der Entwicklung von neuen Medikamenten, die die Metastasierung vermeiden sollen.

Krebs ist keine Einzelerkrankung mit nur einer Ätiologie und einer potentiellen Heilungsmöglichkeit, sondern eher eine Klasse von verschiedenen Erkrankungen mit verschiedenen zellulären Ursprüngen und unterschiedlichen Mutationen (z. B. erblich, virusbedingt, umweltbedingt oder chemikalienbedingt), die noch nicht einmal alle bekannt sind. Außerdem sind die molekularen Netzwerke, die für die Funktion der normalen Zellen notwendig sind, außerordentlich komplex, so dass sie von verschiedenen Tumoren unterschiedlich dereguliert werden können, wobei eine molekulare Diversität natürlich notwendig ist, um auf die stochastische Natur der Mutationen zu reagieren (Stephens et al., 2012). Diesbezüglich stellt sich die Frage, ob es gemeinsame Faktoren gibt, die die Invasion und das Hindurchtreten von einzelnen Tumorzellen durch die Tumorgrenze ermöglichen, und somit für die initialen Schritte der systemischen Erkrankung, wie sie in vielen soliden Tumoren gefunden worden ist (Jonietz, 2012).

Das Ziel ist, die Tumorzellen funktionell zu charakterisieren, die in der Lage sind, den soliden Tumor (das Karzinom) zu verlassen und die ersten Schritte hin zur Metastasierung zu durchlaufen. Das ist das erste, was einen malignen Tumor von einem benignen Tumor unterscheidet. Diese initialen Prozesse werden das Ziel der Untersuchungen sein und nicht die Diversität der einzelnen Tumortypen zu charakterisieren. Die Nachwuchwissenschaftler  gehen davon aus, dass es gemeinsame und typische Abläufe gibt, die über die Tumortypen hinausgehen und einen gewissen Grad an Allgemeingültigkeit besitzen. Um die Allgemeingültigkeit des Ansatzes zu gewährleisten, wird die Forschergruppe viele Tumortypen (Brust, Zervix, Haut) untersuchen und die initialen Schritte der Metastasierung vergleichen.

Literatur:
National Cancer Institute (NCI1), 2010.
[Online]: http://www.cdc.gov/nchs/fastats/cancer.htm

Hanahan D., and Weinberg R.A., 2000.
The Hallmarks of Cancer. Cell 100 (1): 57–70.

Hanahan D., and Weinberg R.A., 2011.
Hallmarks of cancer: the next generation. Cell 144(5): 646-74.

Philip J. Stephens, Tarpey P.S., Davies H, Van Loo P, Greenman C, Wedge DC, et al.
2012. The landscape of cancer genes and mutational processes in breast cancer. Nature 486: 400-404.

Erika Jonietz.
2012. Nature 491: S56-S57 (22 November 2012)


letzte Änderung: 13.01.2016 

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