Forschungsprojekte / Research Projects
Tandem-Reaktionen mit fluoralkyl-substituierten Verbindungen
Tandem reactions with fluoroalkyl substituted compounds
Prof. Dr. K. Burger, Dipl.-Chem. P. Zouker
Sequentielle Reaktionen bieten oft überraschend einfache und
elegante Lösungen für komplexe Syntheseprobleme. Die Effizienz
dieser Strategie beruht darauf, daß mehrere Reaktionen zu Sequenzen
zusammengefaßt werden und als Domino- und / oder Konsekutiv-Reaktionen
durchgeführt werden.
Weiterführung: ja
Finanzierung: Drittmittel (DFG: Bu 277/20-1, Fortsetzungsantrag in
Vorbereitung)
Stereokonservative und stereoselektive Synthese von natürlichen
und nicht-natürlichen Aminosäuren und ihr Einbau in Konjugate
Stereoconservative and stereoselective syntheses of natural and
non- natural amino acids
Prof. Dr. K. Burger, Dr. H. Schedel, Dipl.-Chem. C. Böttcher,
T. Lange
Ziel des Projekts ist die Synthese von seltenen und nicht-natürlichen
Aminosäuren unter Verwendung eines neuen Schutzgruppenkonzepts.
Die Abspaltung des als Schutzgruppe verwendeten Hexafluoracetons gelingt
unter sehr milden Bedingungen, so daß auch sehr empfindliche
Funktionen und sehr labile Bindungen den Entschützungsprozeß
unbeschadet überstehen. Die neue Strategie eignet sich besonders
gut für den Aufbau von Glycopeptid-Fragmenten.
Weiterführung: ja
Finanzierung: Drittmittel (DFG: Bu 277/19-1; Fortsetzungsantrag Bu
277/21-1 ab
01.01.2001, Haushaltmittel)
Synthese nicht natürlich vorkommender alpha-funktionalisierter
Carbonsäuren und neuer fluorierter Zwischenprodukte
Synthesis of new alpha-functionalized acids and of new fluorinated
building blocks
Prof. Dr. K. Burger, A. Müller
Ziel des Projekts ist die Synthese neuer Bausteine für die kombinatorische
Chemie
Weiterführung: ja
Finanzierung: Drittmittel (Bayer AG)
Synthese neuer wirksamer Inhibitoren der HIV Protease
Synthesis of new inhibitors of HIV protease
Prof. Dr. K. Burger, Dr. A. S. Golubev, Dr. S. N. Osipov
In etablierte Wirkstrukturen sollen fluorsubstituierte, sterisch
anspruchsvolle Aminosäuren eingebaut werden, um die proteolytische
Stabiltät, die Selektvität und die Lipophilie zu verbessern.
Weiterführung: ja
Finanzierung: Drittmittel (VW-Projekt).
Modulierung der Eigenschaften physiologischer Peptide. Synthese
alpha-fluoralkylsubstituierter Aminosäuren
Engineering properties of physiological active peptides. Synthesis
of alpha-fluorosubstituted amino acids
Prof. Dr. K. Burger, Dr. A. S. Golubev, Dr. S. N. Osipov,
G. Radics, Dr. B. Koksch, K. Pompur, DSM (Geleen/Holland (Enzymatische
Trennung)
Es sollen neue Zugangsmöglichkeiten zu homochiralen trifluormethyl-,
difluormethyl- und monofluormethyl-substituierten Aminosäuren
entwickelt werden.
Weiterführung: ja
Finanzierung: Haushaltfinanzierte Forschung und Drittmittel (DFG:
Innovationskolleg)
Peptidsynthesen in Lösung, an der festen Phase sowie protease- katalysierter
Einbau alpha-fluoralkyl-substituierter Aminosäuren in Peptide
Peptide synthesis in solution, solid phase peptide synthesis and
protease catalyzed incorporation of alpha-fluoroalkyl substituted
amino acids into peptides
Prof. Dr. K. Burger, Dr. B. Koksch, S. Thust, Prof. Dr. H.-D.
Jakubke
Das synthetische Repertoir zum Einbau alpha-Tfm-, alpha -Dfm-
und alpha-Mfm- Aminosäuren in Peptide soll erweitert werden.
Weiterführung: ja
Finanzierung: Drittmittel (DFG: Innovationskolleg)
Untersuchungen zum Einfluß der Fluorsubstitution auf die Eigenschaften
von Peptiden
Influence of fluorosubstitution on the profile of peptides
Prof. Dr. K. Burger, Dr. B. Koksch, Dipl.Chem G. Radics, Dr.
Z. Majer, Prof. Dr. H.-J. Hofmann
Der Einfluß der Plazierung der Fluoralkylgruppen in der Peptidkette
sowie des Fluorierungsgrads auf die proteolytische Stabilität,
auf die Sekundär- struktur sowie auf die Lipophilie soll im
Rahmen dieses Projekts ermittelt werden.
Weiterführung: ja
Finanzierung: Drittmittel (DFG: Innovationskolleg)
Synthese fluorsubstituierter Analoga biologisch aktiver Peptide
Synthesis of fluorosubstituted analogues of biological active peptides
Prof. Dr. K. Burger, Dr. B. Koksch, T. Lange, Dr. J. Arnhold,
Prof. Dr. H.-J. Hofmann, Dr. M. Koksch, Dr. H. Wenschuh (Jerini Bio
Tools, Berlin), M. Dathe (MPI für Endokrinologie, Berlin), G.
Müller (Bayer AG, Leverkusen)
Als Modelle für Studien zur Fluormodifikation von biologisch
aktiven Peptiden sind u.a. chemotaktische Peptide, Enkephalin- und
Alamethicin-analoga vorgesehen.
Weiterführung: ja
Finanzierung: Haushaltfinanzierte Forschung und Drittmittel (DFG:
Innovationskolleg)
Fluorine as a Unique Tool for Engineering Molecular Properties
Prof. Dr. K. Burger, Dr. M. Moroni, Dipl.Chem. M. Fioroni
Mit Hilfe neu konzipierter und bereits bekannter fluorierter "Building
Blocks" werden Naturstoffe (Kohlenhydrate, Peptide, Glycopeptide,
Depsipeptide etc.) und etablierte Wirkstoffe modifiziert. Der "Fluoreffekt"
(Änderung der metabolischen Stabilität, Änderung der
Lipophilie) soll in Abhängigkeit von der Plazierung und der Anzahl
der vorhandenen Fluoratome bestimmt werden.
Weiterführung: ja
Finanzierung: Drittmittel (EU-Projekt; TMR, Laufzeit: 11/2001)
Herstellung von fluorierten Hydantoinderivaten und ß-Aminosäuren
Synthesis of derivatives of fluorosubstituted hydantoines and ß
amino-acids
Prof. Dr. K. Burger, Dr. A. S. Golubev, Dr. S. N. Ossipov
Ziel des Projekts ist eine Verbesserung der Lipophilie von Wirkstoffen
Weiterführung: ja
Finanzierung: Drittmittel (Aventis: 9/2001)
S,N-Heteroaromatische Kationen als neue Synthesebausteine für
funktionalisierte Sultame sowie Thiadiazapentalene und deren Komplexverhalten
für Metallionen
S,N. - Heteroaromatic Cations as novel building blocks for functionalized
sultams and Thiadiazapentalenes and their Complexation Behaviour towards
Metalions
Prof. Dr. B. Schulze, K. Gräbe, Prof. Dr. K. Gloe, Dr.
M. Mackrodt (Universität Dresden)
Ziel des vorliegendes Projektes war es, auf der Grundlage einer breiten
Palette 3-unsubstituierter Isothiazoliumsalze Ringtransformationen
unter Variation der Basensysteme zu untersuchen. Durch oxidative Abwandlung
der 3,4-disubstituierten Salze werden 3-hydroperoxy-funktionalisierte
Sultame dargestellt, die unter Hydroperoxid-Umlagerung überraschend
leicht neue Dienophile mit N-Phenyl- -sultam - 3 - on - Struktur
ergaben.
Das Komplexbildungsverhalten von 6a ûThia û1,6-diazapentalenen gegenüber
Ag(I), Hg(II) und Na(I) wurde in Abhängigkeit der Substituenten
untersucht und zeigte, dass Thiadiazapentalene in Kombination mit
Kronenether-Substituenten simultan das harte und weiche Metall in
einem Molekül binden.
Weiterführung: nein
Finanzierung: Drittmittel (Fonds der Chemischen Industrie)
Entwicklung neuer chemoselektiver Syntheseverfahren für die
O/N-Funktionalisierung von mono- und bicyclischen 3-Oxosultamen in Rhodium(II)-katalysierter
Reaktion mit Diazodicarbonyl-Verbindungen
Prof. Dr. B. Schulze, Prof. Dr. V. A. Nikolajev, Vs. V. Nikolajev,
Prof. Dr. L. L. Rodina (St. Petersburg State University, Rußland)
Die Reaktion von Dicarbonylcarbenoiden mit mono- und bicyclischen
3-Oxosultamen wurde erstmalig untersucht. Hierbei wurde gefunden,
dass die katalytische Zersetzung von Diazodicarbonyl-Verbindungen
mit Dirhodium-tetraacetat in Anwesenheit von Saccharin und anderen
Isothiazol-3(2H)-on-1,1-dioxiden in Methylenchlorid oder Dichlorethan
mit hoher Chemoselektivität durch intermediäre Metall-Carbenoide
zur O-Alkylierung der 3-Oxosultame führt. Die neuen O-Alkylierungsprodukte
wurden spektroskopisch und durch X-Ray eindeutig strukturell gesichert.
Weiterführung: ja
Finanzierung: Drittmittel (Bayer AG, Fonds der Chemischen Industrie)
Funktionalisierte Sultame und Sultime als Sauerstofftransfer-Reagenzien
Functionalized Sultams and Sultims as Oxygentransfer-Reagents
Prof Dr. B. Schulze, Dipl.-Chem, K.Taubert, Priv.-Doz. Dr.
Jira (Pharmazie, Universität Greifswald), Prof. Dr. R. Neder
( Universität Würzburg)
Die Entwicklung neuer heterocyclischer Hydroperoxid- Reagenzien der
mono- und bicyclischen Sultim- und Sultam-Reihe sind sowohl im Bereich
mechanistischer Fragestellungen zu ihrer Bildung und Stabilität
in Abhängigkeit struktureller Varianten als auch im Hinblick
auf ein effizientes Synthesepotential der Peroxy-Funktion und daraus
ableitbarer Derivate ein zukunftträchtiges Gebiet. Dabei ist
der Einsatz der neuartigen Hydroperoxide als dreizähnige Sauerstoffdonoren
bei Epoxidierungen, für Heteroatom-Oxidationen und als Sultam
û artige Katalysatoren untersucht werden.
Weiterführung: ja
Finanzierung: Drittmittel (DFG: Graduiertenkolleg "Mechanistische
und Anwendungsaspekte nichtkonventioneller Oxidationsreaktionen)
Synthese sterisch gehinderter Epoxide in der Campholen- und Fencholenreihe
Synthesis of Sterically Strained Epoxides of Campholenic and Fencholenic
Derivatives
Prof. Dr. K. Schulze,. Dipl.-Chem. U. Wahren
Bei der Epoxidierung von Campholen- und Fencholenverbindungen konnten
erstmals syn-Epoxide dargestellt und abgetrennt werden. Die Struktur
und Konfiguration wurde durch unabhängige Synthese je eines syn-Epoxides
der Campholen- und der Fencholenreihe und durch die deutlich unterscheidbaren
NMR-Spektren nachgewiesen. Die Konfigurationszuordnung konnte auf
andere Cyclopentanderivate übertragen werden.
Weiterführung: nein
Finanzierung: Drittmittel (DFG: Graduiertenkolleg "Mechanistische
und Anwendungsaspekte nicht-konventioneller Oxidationsreaktionen")
Benzoxazinoide Acetalglucoside - Isolierung aus Pflanzen, Synthese
von Agluconen und Acetalglucosiden, Wirkungsverständnis auf molekularer
Ebene, Strukturaufklärung und Synthese pflanzlicher Detoxifikationsprodukte
von phytotoxischen Allelochemikalien
Benzoxazinoid acetal glucosides: isolation from plants, synthesis
of aglucones and acetal glucosides; mode of action on the molecular
level, structural determination and synthesis of plant own detoxification
products of phytotoxic allelochemicals
Prof. Dr. D. Sicker, Priv.-Doz. Dr. M. Schulz, (Universität
Bonn), Priv.-Doz. Dr. B. Schneider (MPI für Chemische Ökologie
Jena), Prof. Dr. A. Gierl (TU München), Prof. Dr. M. Hesse, Dr.
C. Werner (Universität Zürich), Prof. Dr. H. M. Niemeyer,
(Universidad de Chile, Santiago)
Die Untersuchungen zum molekularen Wirkungsverständnis des bioaktiven
Aglucons 2,4-Dihydroxy-7-methoxy-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-on
(DIMBOA, Quelle: Mais) wurden fortgesetzt. Auf der Basis von 2-13C-markiertem
DIMBOA soll der Mechanismus der von uns entdeckten Dehydratisierung
und Umlagerung von DIMBOA zu 3-Formyl-6-methoxy-benzoxazolin-2(3H)-on
(FMBOA) aufgeklärt werden, das als potentieller Reaktionspartner
gegenüber biologischen Nucleophilen in Betracht kommt. In Kooperation
mit dem Institut für Landwirtschaftliche Botanik der Universität
Bonn (PD Dr. M. Schulz) wurde die Detoxifikation des Phytotoxins Benzoxazolin-2(3H)-on
untersucht (Struktur-aufklärung von Naturstoffen im sub-mg-Bereich,
Synthese von N-Glykosiden).
Weiterführung: ja
Finanzierung: Haushaltfinanzierte Forschung und Drittmittel (Fonds
der Chemischen Industrie)
Synthese von bioaktiven Verbindungen und Testung der physiologischen
Wirkungen
Synthesis of bioactiv compounds and testing of their physiological
effects
Prof. Dr. H. Wilde, Dr. A. Sicker, Dipl.-Chem. S. Schmidt
Der nachwachsende Rohstoff D-Glucose läßt sich fermentativ
in hoher Ausbeute und Selektivität zu einer konzentrierten 2-Oxo-D-gluconsäure-Lösung
umsetzen. Aus diesem von unserem Kooperationspartner UFZ Leipzig-Halle
GmbH nach eigenem Patent erzeugten Rohstoff stellen wir den Methylester
im kg-Maßstab als kristallinen, lagerfähigen Synthesebaustein
her (kommerziell nicht verfügbar).
Arbeiten zur Synthese potentiell anticancerogener, substituierter
3-(D-arabino-Tetritol-1-yl)-1,2,4-benzotriazine wurden neu
aufgenommen.
Mit Untersuchungen zur Synthese von 2-Amino-3,4,5-trihydroxy-D-arabino-2-hexulopyranosonsäure
aus 2-Oxo-D-gluconsäuremethylester wurde begonnen. Eine solche
Zuckeraminosäure stellt eine neuartige Hybridstruktur dar, in
der das anomere Zentrum des Monosaccharids zugleich das Aminosäure--C-Atom
ist.
Weiterführung: ja
Finanzierung: Drittmittel (Umweltforschungszentrum Leipzig-Halle
GmbH, Fonds der Chemischen Industrie)
Untersuchungen zur enzymatischen Baeyer-Villiger-Oxidation mit Cyclohexanon-Monooxygenase
Studies on enzymatic Baeyer-Villiger oxidations with cyclohexanone
monooxygenase
Dr. M. Vogel, Dipl.-Chem. A. Krödel
Durch enzymatische Baeyer-Villiger-Oxidation von Cyclohexanonen mit
Cyclohexanon-Monooxygenase aus Acinetobacter calcoaceticus
NCIMB 9871 können mit hoher Enantioselektivität Siebenringlactone
synthetisiert werden, die interessante Vorstufen für Naturstoffe
darstellen. Durch Kopplung der NADPH-abhängigen Cyclohexanon-Monooxygenase
mit einer neuen NADP+-abhängigen Formiat-Dehydrogenase
aus Pseudomonas sp.101 steht ein neues, effektives Cofaktorregenerierungssystem
zur Verfügung, mit dem die enzymatische Baeyer-Villiger-Oxidation
auch im präparativen Maßstab durchgeführt werden kann.
Weiterführung: ja
Finanzierung: Haushaltfinanzierte Forschung und Drittmittel (Graduiertenstipendium)
Transglycosylasehemmer 1: Entwicklung effizienter Syntheseverfahren
für Di- und Trisaccharid-Transglycosylasehemmer vom Moenomycin-Typ
Transglycosylase inhibitors 1. Development of efficient syntheses
of disaccharide and trisaccharide moenomycin-type transglycosylase inhibitors
Prof. Dr. P. Welzel (Synthese), Dipl.-Chem. U. Eichelberger, Dipl.-Chem.
M. Daghish, J. Zahra (MSc), K. Abu Ajaj (MSc), M. Mansourova (MSc);
S. Zakharova (MSc), G. Yang (BSc), mit Dr. L. Hennig (Leipzig, NMR),
Dr. S. Giesa (Leipzig, MS), Dr. D. Müller (Bochum, MS), Dr. J.
van Heijenoort (Paris, Bakterienzellwand-Biochemie ), K. Stembera,
Prof. Dr. A. Rodloff und Dipl.-Med. B. Pleß (Leipzig, Mikrobiologie)
Obgleich die ersten Synthesen von Transglycosylasehemmern erfolgreich
abgeschlossen werden konnten, sind die experimentellen Schwierigkeiten
in jedem Einzelfall noch immer unverhältnismäßig hoch.
Schutzgruppenverfahren sind zu entwickeln oder zu verbessern. Die
Glycosidierungsreaktionen sind weiter zu optimieren.
Weiterführung: ja
Finanzierung: Haushaltfinanzierte Forschung und Drittmittel (DFG:
Innovationskolleg "Chemisches Signal und biologische Antwort", Aventis
Pharma, BC Biochemie GmbH, Fonds der Chemischen Industrie)
Transglycosylasehemmer 2: Untersuchung der Konformation von Transglycosylasehemmern
des Moenomycin-Typs. Wechselwirkung mit dem Enzym, Wechselwirkung mit
Membranen, Aggregationsverhalten in wäßriger Lösung
Transglycosylase inhibitors 2: Studies on the conformation of moenomycin-type
transglycosylase inhibitors,. interaction with the enzyme and with artificial
membranes, aggregation behaviour in aqueous solution
Prof. Dr. P. Welzel, Dr. A. Anikin, Dipl.-Chem. A. Buchynskyy, Dipl.-Chem.
S. Vogel , Dipl.-Biochem. K. Stembera, mit Dr. L. Hennig (Leipzig,
NMR), Dr. M. Findeisen (Leipzig, NMR), Dr. J. van Heijenoort (Paris,
Bakterienzellwand-Biochemie), Prof. Dr. H.-J. Hofmann (Leipzig, theoretische
Methoden), Dr. G. Lantzsch (Leipzig, Fluoreszenzspektroskopie)
Die Konformation von Transglycosylasehemmern in Lösung wird
untersucht. Es wird versucht, die aus den NMR-Untersuchungen gewonnenen
Strukturdaten mit Hilfe von Kraftfeld- und Moleküldynamik-Rechnungen
zu analysieren. Kritische Micellbildungskonzentrationen und die Wechselwirkung
von Transglycosylasehemmern mit künstlichen Membranen werden
mit Hilfe von Fluoreszenz- und chromatographischen Methoden untersucht.
Weiterführung: ja
Finanzierung: Haushaltfinanzierte Forschung und Drittmittel (DFG:
Innovationskolleg "Chemisches Signal und biologische Antwort", Fonds
der Chemischen Industrie)
Transglycosylasehemmer 3: Studien zur Isolierung und Charakterisierung
des penicillin binding protein 1b. Affinitätschromatographie
und Affinitätsmarkierung
Transglyccosylase inhibitors 3. Studies aimed at isolation and characterization
of penicillin binding protein 1b. Affinity chromatography and affinity
labeling
Prof. Dr. Welzel, Dipl.-Chem. D. Knoll, Dipl.-Chem. A. Buchynskyy,
Dipl.-Biochem. K. Stembera, Dipl.-Chem. A. Daghish, Dipl.-Chem.Th.
Rühl, B. Fitzner (Stud. Biol.), mit Dr. J. van Heijenoort (Paris,
Bakterienzellwand-Biochemie), Prof. Dr. Th. Mothes, Dr. A. Osman (Klinische
Chemie und Pathobiochemie), Prof. Dr. A. Beck-Sickinger (Biochemie)
Das Protein penicillin binding protein 1b aus E.coli soll isoliert
werden. Es sollen Liganden für die affinitätschromatographische
Reinigung hergestellt werden. Die Synthese derartiger Liganden mit
Gruppen, die eine Fixierung am Träger erlauben, soll totalsynthetisch
(antibiotisch wirksame Moenomycin-Strukturanaloga) sowie ausgehend
von Moenomycin erfolgen. Analog sollen die Liganden mit geeigneten
Reaktivgruppen dazu verwendet werden, die Transglycosylasedomäne
auf der Polymerase zu markieren.
Weiterführung: ja
Finanzierung: Haushaltfinanzierte Forschung und Drittmittel (DFG:
Innovationskolleg "Chemisches Signal und biologische Antwort", Hoechst
Marion Roussel, Fonds der Chemischen Industrie)
Transglycosylasehemmer 4: Erzeugung und Isolierung von polyklonalen
und monoklonalen anti-Moenomycin-Antikörpern
Transglycosylase inhibitors 4: Raising and isolation of polyclonal
and monoclonal anti-moenomycin antibodies
Prof. Dr. P. Welzel, Dipl.-Chem. D. Knoll, Dipl.-Chem. A. Buchynskyy,
Dipl.-Biochem. K. Stembera mit Prof. Dr. S. Hauschildt (Leipzig, Immunbiologie),
Dr. I. Behn (Leipzig, Immunbiologie)
Es ist vorgesehen, polyklonale Antikörper sowie monoklonale
Antikörper gegen Moenomycin und die Einheit F des Moenomycins
mittels PEG-Hybridomtechnik zu erzeugen und zu isolieren.
Derartige Antikörper sind potentiell für eine Vielzahl weiterer
Untersuchungen einsetzbar, z.B. für die Moenomycin-Analytik,
Biosynthese-Untersuchungen und Affinitätsmarkierungsexperimente.
Außerdem sollen Aptamere isoliert werden
Weiterführung: ja
Finanzierung: Haushaltfinanzierte Forschung und Drittmittel (DFG
Innovationskolleg: "Chemisches Signal und biologische Antwort", Hoechst
Marion Roussel, Fonds der Chemischen Industrie)
Transglycosylasehemmer 5: Erzeugung und Isolierung von Aptameren
gegen Moenomycin
Transglycosylase inhibitors 5: Selection of aptamers against moenomycin
epitopes
Prof. Dr. P. Welzel, Dipl.-Chem. D. Knoll, Dipl.-Chem. A. Buchynskyy,
Dipl.-Biochem. K. Stembera mit Prof. Dr. U. Hahn und Dipl.-Biol. H.
Schürer (Leipzig, Biochemie)
Mit Hilfe der SELEX-Technik sollen Aptamere isoliert werden und die
Bindungsepitope am Moenomycin sollen bestimmt werden. Die Aptamere
sollen u.a. in einem hochempfindlichen Assay für Transglycosylasehemmer
vom Moenomycin-Typ eingesetzt werden.
Weiterführung: ja
Finanzierung: Haushaltfinanzierte Forschung und Drittmittel (DFG
Innovationskolleg: "Chemisches Signal und biologische Antwort", Fonds
der Chemischen Industrie)
Transglycosylasehemmer 6: Untersuchung der Biosynthese von Moenomycin
Transglycosylase inhibitors 6: Investigations into the biosynthesis
of moenomycin
Prof. Dr. P. Welzel, U. Schuricht mit Dr. Holst (Biochemie GmbH,
Industriepark Höchst, Mikrobiologie)
Die Biosynthese der Moenomycin-Antibiotika soll aufgeklärt werden.
Dies betrifft sowohl die ungewöhnlichen und vorher sonst nirgends
aufgefundenen Bausteine als auch den Weg, auf dem die Komponenten
zum komplexen Moenomycin-Molekül vereint werden.
Weiterführung: ja
Finanzierung: Haushaltfinanzierte Forschung und Drittmittel (DFG:
Innovationskolleg "Chemisches Signal und biologische Antwort", BC
Biochemie GmbH, Fonds der Chemischen Industrie)
Transglycosylasehemmer 7: Versuche zur Entwicklung neuartiger Antibiotika
Transglycosylase inhibitors 7: Attempts to develop novel antibiotics
Prof. Dr. P. Welzel und Mitarbeiter (s. o.) mit Dr. M. Lampilas (Romainville),
D. J. Ayala (Madird), Dr. M. Nguyen-Destèche (Liège),
Dr. J. van Heijenoort (Paris, Bakterienzellwand-Biochemie), Hoechst
Marion Roussel
Das zunehmende Auftreten resistenter, vor allem gram-positiver bakterieller
Krankheitserreger, erzeugt bereits jetzt ernsthafte Probleme in Krankenhäusern
und ist von erschreckender Konsequenz im Hinblick auf die Ausbreitung
von Seuchen. Die Arbeiten an den Transglycosylasehemmern werden auch
im Hinblick auf die Entwicklung von Antibiotika mit einem völlig
neuartigen Wirkungsmechanismus betrieben. In diesem Zusammenhang sind
sowohl Substanzen mit besseren Transporteigenschaften als die natürlichen
Moenomycine von Interesse als auch die Aufklärung der Bindungsstelle
an der Transglycosylase und der Mechanismus der Transglycosylierungsreaktion
im Hinblick auf rationales Design von synthetischen Transglycosylasehemmern.
Weiterführung: ja
Finanzierung: Haushaltfinanzierte Forschung und Drittmittel (DFG:
Innovationskolleg "Chemisches Signal und biologische Antwort", Hoechst
Marion Roussel, Fonds der Chemischen Industrie)
Stimulierung der Adenylatcyclase durch das Labdanditerpen-Forskolin;
Synthese von Forskolin und Strukturanaloga; Struktur-Wirkungsbeziehungen;
Wirkungsmechanismus
Stimulation of the adenylate cyclase by the labdane diterpene forskolin;
Synthesis of forskolin and structural analogues; structure-activity
relationships; mode of action
Prof. Dr. P. Welzel, Dipl.-Chem. S. Hamm, Dipl.-Chem. D. Behnke,
Dr. A. Anikin mit Dr. L. Hennig (Leipzig, NMR), Dr. D. Müller
(Bochum, MS), Prof. Dr. H. G. Glitsch (Bochum, Zellphysiologie), Prof.
Dr. K. Arnold (Leipzig, Medizinische Physik und Biophysik), Prof.
Dr. H.-J. Hofmann (Leipzig, Biochemie), Dr. M. Koksch (Leipzig, Medizinische
Klinik I)
Die Adenylatcyclase (Adenylylcyclase), wird durch das Labdan-Diterpen
Forskolin erstaunlicherweise direkt, d. h. nicht auf dem Weg über
Rezeptor und G-Protein stimuliert. Darauf beruhen die vielen pharmakologischen
Wirkungen des Forskolins.
Es wurde ein Syntheseschema entwickelt, das es erlaubt, in maximal
fünfzehn Stufen, ausgehend von Farnesol, zu 1,9-Didesoxyforskolin-Derivaten
zu gelangen.
Der synthetische Zugang zu biologisch aktiven Forskolin-Derivaten
soll entscheidend verbessert werden.
Die Wechselwirkung zwischen Forskolin und dem Enzym soll ausgenutzt
werden, die Orientierung des Enzyms in der Membran im Bereich der
Forskolin-Bindestelle in Erfahrung zu bringen.
Weiterführung: ja
Finanzierung: Haushaltfinanzierte Forschung und Drittmittel (DFG
Innovationskolleg: "Chemisches Signal und biologische Antwort", Fonds
der Chemischen Industrie)
Stereoselektive 1,4-Dihydroxylierung von Carbonsäuren mit transoider
Dien-Einheit
Stereoselective 1,4-dihydroxylation of s-trans dienic carboxylic
acids
Prof. Dr. P. Welzel, Dipl.-Chem. L. Ostermann, A. Galkina (MSc)
mit Prof. Dr. W. S. Sheldrick (Bochum, Röntgenstrukturanalyse),
Dr. L. Hennig (Leipzig, NMR), Dr. D. Müller (Bochum, MS)
Mechanismus und Stereochemie einer neuartigen 1,4-Dihydroxylierung
von Carbonsäuren mit transoider Dien-Einheit werden untersucht.
Weiterführung: ja
Finanzierung: Haushaltfinanzierte Forschung und Drittmittel (DFG,
Graduiertenkolleg "Mechanistische und Anwendungsaspekte nichtkonventioneller
Oxidationsreaktionen", Fonds der Chemischen Industrie)
Inhibierung der Na,K-ATPase durch herzaktive Steroide. Untersuchung
der Bindungsstelle am Enzym
Inhibition of the Na,K-ATPase by cardiotonic steroids. Investigations
on the enzyme binding site
Prof. Dr. P. Welzel, Dipl.-Chem J. Zotzmann mit Prof. Dr. H. G. Glitsch
(Bochum, Muskelphysiologie), Prof. Dr. W. Schoner (Gießen, Biochemie
und Endokrinologie), Dr. L. Hennig (Leipzig, NMR), Dr. D. Müller
(Bochum, MS), Dr. A. Regenthal (Klinische Pharmakologie)
Die Plasmamembranen nahezu aller tierischen Zellen enthalten eine
Na,K-ATPase, die die Konzentrationen von Na+- und K+-Ionen in der
Zelle und damit wichtige Zellfunktionen reguliert. Herzaktive Steroide
hemmen dieses Enzym. Die Hemmung wird durch eine hochspezifische Bindung
der herzaktiven Steroide an die Na,K-ATPase indudziert. Am Lactonring
am Lactonring funktionelle Gruppen tragenden Cardenolid-Derivaten
wurden synthetisiert. Sie sollen zur Klärung der Frage eingesetzt
werden, wo am Enzym die Lactonseitenkette "erkannt" wird.
Weiterführung: ja
Finanzierung: Haushaltfinanzierte Forschung und Drittmittel (We 595/26-2,
Fonds der Chemischen Industrie)
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