Interdisziplinäres Zentrum für Klinische Forschung Leipzig (IZKF)

Forschungstätigkeit am Zentrum

An der Medizinischen Fakultät der Universität Leipzig wurde 1996 im Rahmen des Regierungsprogramms "Gesundheitsforschung 2000" durch das Bundesministerium für Bildung und Forschung (BMBF) ein Interdisziplinäres Zentrum für Klinische Forschung (IZKF Leipzig) gegründet. Dabei handelte es sich um eines von acht universitären Zentren in der Bundesrepublik und das erste dieser Art in Ostdeutschland. Rahmenthema des IZKF Leipzig ist die Untersuchung von Zell-Zell- und Zell-Matrix-Interaktionen mit Bedeutung für Diagnostik und Therapie. Das Gesamtprojekt basiert auf einer Mischfinanzierung von Bund und Land mit einem Gesamtvolumen von 28,6 Mio. Euro und ist auf acht Jahre angelegt. In der Förderphase 1996 bis 2001 standen 7,16 Mio. Euro zur Verfügung, 1999 bis 2001 10 Mio. Euro. 2002 begann eine neue Förderperiode, nachdem der Externe Beirat dem IZKF Leipzig eine sehr gute wissenschaftliche Leistungskraft und eine hervorragende strukturelle Einbettung bescheinigt hatte. Bewilligt wurden 29 wissenschaftliche und sechs strukturelle Projekte. Ein vierter Forschungsschwerpunkt "Molekulare Onkologie" wurde eingerichtet. Ab 2004 wird es mit einem jährlichen Budget von 3,7 Mio. Euro aus Landesmittel weitergeführt.

Das Interdisziplinäre Zentrum für Klinische Forschung (IZKF) Leipzig ist eine zentrale Forschungseinrichtung der Medizinischen Fakultät der Universität Leipzig. Es bietet Forschungsmöglichkeiten für über 60 Wissenschaftler. Mit der Konzentration auf wissenschaftlich intensiv bearbeitete Schwerpunkte verbindet sich das erklärte Ziel der Medizinischen Fakultät, mit dem IZKF Leipzig das Zusammenwirken von Vorklinik und Klinik beispielhaft zu entwickeln. Dem dient, neben der Förderung junger Wissenschaftlicher auch die Einrichtung von Nachwuchsgruppen. Durch eine eigene Geschäftsführung, die eng mit den Verwaltungen des Universitätsklinikums und der Fakultät zusammenarbeitet, ist die Administration und Vergabe der Forschungsmittel rasch und effizient organisiert.

Die Ziele des IZKF Leipzig sind u.a.:

• Aufbau effizienter und leistungsstarker Strukturen für die klinische Forschung auf fachübergreifender Ebene
• Entwicklung eines hochschulspezifischen Forschungsprofils mit internationaler Ausstrahlung
• Gezielte Nachwuchsförderung

Das IZKF Leipzig hat vier thematische Schwerpunkte:

• Schwerpunkt A: Rheumatologie und Immunologie
• Schwerpunkt B: Endokrinologie
• Schwerpunkt C: Neurowissenschaften
• Schwerpunkt D: Molekulare Onkologie

In einem Zentralen Bereich, Schwerpunkt Z, sind Core-Units und Querschnittsgruppen, die spezielle Technologien zur Verfügung stellen, sowie zwei Nachwuchsgruppen, "Molekulare Medizin" und "Neuroimmunologische Zellbiologie", zusammengefasst. Das Gros dieser zentralen Projektgruppen arbeitet zusammen mit der Geschäftsführung in einem eigenen Gebäude.

A Rheumatologie und Immunologie

Koordinator: Prof. Dr. Frank Emmrich (Institut für Klinische Immunologie und Transfusionsmedizin)

In den vorangegangenen Jahren wurden im Schwerpunkt A Projekte bearbeitet, die sich mit der Aufklärung von Pathogenesemechanismen bei Entzündungen und neuen Ansätzen für die Entwicklung von Diagnoseverfahren und der Bewertung neuer therapeutischer Ansätze befassten. Dabei hat die Frage an Bedeutung gewonnen, ob eine spezifische "Nicht"-Reaktion des Immunsystems erzeugt werden kann, ohne die übrige Funktion der Infektabwehr zu beeinträchtigen. Die Projekte sind nicht nur inhaltlich, sondern auch methodisch stark miteinander und mit anderen Arbeitsgruppen im Zentrum, in der Medizinischen Fakultät und in den Fakultäten für Biowissenschaften, Physik und Chemie verzahnt. NMR-Techniken (A02, A05, A17), Peptidanalytik bzw. -synthese (A02, A05, A18) und Mikroarray-Analytik (A13, A18, A02, A05) werden gemeinschaftlich und im Erfahrungsaustausch benötigt und weiterentwickelt.

Beträchtliche Expertise wurde in den letzten Jahren durch die tierexperimentellen Modelle im Schwerpunkt gesammelt. Dabei ist es gelungen, die Toleranzinduktion mit monoklonalen Antikörpern gegen menschliche Zelloberflächenmoleküle in ein Tiermodell zu übertragen. Als nächster Schritt soll ein komplettes menschliches Immunsystem in eine Maus übertragen und dort zur Funktion gebracht werden.

Teilprojekte:

• A02 CD4 als Target innovativer Therapiestrategien für T-Zell-mediierte Erkrankungen
  Prof. Dr. F. Emmrich (Institut für Klinische Immunologie und Transfusionsmedizin)
• A05 Immunmodulation der T-Zellantwort auf Gliadin und Toleranzinduktion bei Zöliakie
  Prof. Dr. T. Mothes (Institut für Laboratoriumsmedizin, Klinische Chemie und Molekulare Diagnostik)
• A13 Funktionelle Analyse von Interleukin-6-Zielgenen und Interleukin-6-abhängige Expressionsmuster in Lymphozyten
  Prof. Dr. F. Horn (Institut für Klinische Immunologie und Transfusionsmedizin)
• A17 NMR-Untersuchungen des Knorpelaufbaus bei rheumatoider Arthritis: Strukturaufklärung und Therapieverlaufskontrolle
  Prof. Dr. K. Arnold (Institut für Medizinische Physik und Biophysik)
• A18 Etablierung eines transgenen Mausmodells der chronischen Pankreatitis zur Charakterisierung der spezifischen Immunreaktion
  Dr. H. Bödeker (Medizinische Klinik und Poliklinik II)

B Endokrinologie

Koordinator: Prof. Dr. Ralf Paschke (Medizinische Klinik und Poliklinik III)

Bis vor einigen Jahren hat die Endokrinologie sich überwiegend mit der Messung von Hormonen zur Erklärung von veränderten Organfunktionen beschäftigt. Mittlerweile steht jedoch fest, dass Störungen in endokrinologischen Regulationsprozessen nicht nur durch vermehrte oder verminderte Hormonsekretionen, sondern auch durch Veränderungen der Rezeptoren sowie der den Rezeptoren nachgeschalteten intrazellulären Signalübertragungsmoleküle verursacht werden.

Während bis 2001 im Schwerpunkt Endokrinologie Fragen der veränderten endokrinologischen Signalübertragung im Mittelpunkt standen wird nun nach Möglichkeiten der Identifizierung neuer Hormonsignalwege gesucht. Hintergrund dieser gemeinsamen Zielsetzung ist die Tatsache, dass viele Hormonwirkungen nicht allein durch die Betrachtung einer Signalübertragungskaskade erklärt werden können, da manche Hormone mehrere Signalkaskaden aktivieren, sich die Signalkaskaden intrazellulär aufzweigen oder aber gegenseitig beeinflussen. Mit sich gegenseitig ergänzenden klassischen Methoden wird nach weiteren neuen Signalwegen für bekannte Rezeptoren gesucht, um heterogene Endpunkte für Erkrankungen besser verstehen zu können. Zudem werden neue Mechanismen der Signalwegaktivierung und die atomare Ebene der Signalaktivierung identifiziert.

Teilprojekte:

• B06 Die Rolle von Substanz P(SP) im periovulatorischen Prozess
  Prof. Dr. K. Spanel-Borowski (Institut für Anatomie)
• B14 Identifizierung neuer TSHR-Signalwege
  Dr. H.-P. Holzapfel (Medizinische Klinik und Poliklinik III)
• B15 Leptinwirkung auf Bindegewebszellen: Untersuchungen zur Signaltransduktion, Genexpression und Zell-Zell-Kommunikation während des Wundheilungsprozesses
  PD Dr. J. Kratzsch (Institut für Laboratoriumsmedizin, Klinische Chemie und Molekulare Diagnostik)
• B18 Insulin Rezeptor-related Rezeptor induzierte Signaltransduktionskaskaden in Zellen neuronalen Ursprungs
  Prof. Dr. W. Kiess (Klinik und Poliklinik für Kinder und Jugendliche)
• B19 Die Bedeutung der intramolekularen Wechselwirkungen der TSH-Rezeptordomänen für die Signaltransduktion
  Prof. Dr. R. Paschke (Medizinische Klinik und Poliklinik III)
• B20 Charakterisierung des Mechanismus der Jodmangel-induzierten Mutagenese in der Schilddrüse
  PD Dr. K. Krohn (Interdisziplinäres Zentrum für Klinische Forschung Leipzig)

C Neurowissenschaften

Koordinator: Prof. Dr. D. Yves von Cramon (Tagesklinik für kognitive Neurologie)

Die Teilprojekte des neurowissenschaftlichen Schwerpunktes haben ihre Arbeiten auf zwei Probleme aus dem Gebiet der neurodegenerativen Erkrankungen fokussiert: Die Alzheimersche Erkrankung und die Netzhautdegeneration. Anliegen der Projekte sind (1) die Aufklärung pathogener Mechanismen und zellulärer Signalketten mit dem Ziel der Entwicklung neuartiger therapeutischer Ansätze und (2) die Verbesserung der Diagnostik neurodegenerativer Erkrankungen.

Eine wichtige Rolle spielt die Frage, wie in den Zellen des kranken Zentralnervensystems Vorgänge der Zellteilung kontrolliert werden. Zum einen wird hierbei die Hypothese verfolgt, dass bei der Alzheimerschen Erkrankung die geschädigten Nervenzellen versuchen, die Funktionsausfälle durch Regenerationsprozesse (wie beispielsweise das Auswachsen neuer Zellfortsätze) zu kompensieren und dass dabei zelluläre Mechanismen "mit-angeschaltet" werden, die normalerweise als Auslöser einer Zellteilung fungieren. Da differenzierte Nervenzellen nicht zur Zellteilung fähig sind, führt ein zu weites Fortschreiten auf diesem Signalweg zu einem unlösbaren Dilemma der Zellen und schließlich zu ihrem Absterben. Hier soll durch ektopische Expression von Zellzyklus-Inhibitoren ein neuroprotektives Konzept entwickelt werden.

Zum anderen werden bei degenerativen Netzhauterkrankungen Entdifferenzierungs- und Zellteilungsvorgänge in retinalen Gliazellen untersucht. Diese Zellen, die in der gesunden Netzhaut die Informationsverarbeitung in den Nervenzellen unterstützen, sind im Unterschied zu letzteren zur Zellteilung fähig. Bei Erkrankungen und Verletzungen der Netzhaut (leider auch bei etwa 10% der netzhautchirurgischen Operationen) proliferieren sie und produzieren dabei Zellmassen ("Gliose"), die zur Ablösung der Netzhaut und zur Erblindung führen. Der verfolgte Ansatz zielt auf eine Blockade dieser Prozesse auf Rezeptor- bzw. Ionenkanal-Ebene. Aussichtsreiche Kandidaten als "Zielmoleküle" sind ATP-Rezeptoren und bestimmte Kalium-Ionenkanäle hoher Leitfähigkeit ("Big K+ Channels").

Neben weiteren Ansätzen zur Pathogenese der Alzheimerschen Erkrankung (u.a. zur Rolle des Schlüsselmoleküls Amyloid-Precursor-Protein und von oxidativem Stress) stehen die Rekrutierung und eingehende klinische Untersuchung geeigneter Patienten als unabdingbare Voraussetzung im Mittelpunkt des Schwerpunktes. Die Nutzung moderner bildgebender Methoden schafft dabei eine neue Qualität der Diagnostik, insbesondere durch eine enge Verschränkung von histologischen und hochauflösenden magnetresonanztomographischen Verfahren.

Teilprojekte:

• C01 Neuronspezifische Aktivierung von Tumorsuppressorgenen - Ein neues Konzept der Neuroprotektion
  Prof. Dr. T. Arendt (Paul-Flechsig-Institut für Hirnforschung)
• C05 Hypoxie und (Neo-)Vaskularisierung der Retina als Modell des ZNS
  Prof. Dr. A. Reichenbach (Paul-Flechsig-Institut für Hirnforschung)
• C07 Epidemiologie, Verlaufsdynamik und Risikofaktoren leichter kognitiver Störungen und dementieller Erkrankungen
  Prof. Dr. M. C. Angermeyer (Klinik und Poliklinik für Psychiatrie)
• C08 Neurobiologie und Verlauf leichter kognitiver Störungen
  Prof. Dr. H.-J. Gertz (Klinik und Poliklinik für Psychiatrie)
• C14 Beteiligung des Signalmoleküls ATP bei der Pathogenese der Retinitis pigmentosa
  Prof. Dr. P. Illes (Rudolf-Boehm-Institut für Pharmakologie und Toxikologie)
• C15 Quantitativer Vergleich von pathologischen Veränderungen bei Alzheimerscher Erkrankung mit neuromorphologischen Methoden und hochaufgelöster Magnetresonanztomographie
  PD Dr. F. Kruggel (Max-Planck-Institut für neuropsychologische Forschung)
• C16 Lipoproteinvermitteltes Signalling in Nervenzellen
  PD Dr. M. Orth (Institut für Laboratoriumsmedizin, Klinische Chemie und Molekulare Diagnostik)
• C17 Die Rolle von Munc13-1 bei der Regulation der Amyloidvorläuferprotein-Prozessierung
  Dr. S. Roßner (Paul-Flechsig-Institut für Hirnforschung)
• C18 Rolle von oxidativem Stress, Neuroinflammation und Lipidstoffwechsel für die ß-Amyloidplaquebildung bei Morbus Alzheimer - Untersuchungen an einer transgenen Maus mit Alzheimerpathologie
  Prof. Dr. R. Schliebs (Paul-Flechsig-Institut für Hirnforschung)
• C19 RGS9 knock-out Mäuse: Ein Maus-Modell für medikamenteninduzierte Dyskinesien
  Prof. Dr. J. Schwarz (Klinik und Poliklinik für Neurologie)

D Molekulare Onkologie

Koordinator: Prof. Dr. Christian Wittekind (Institut für Pathologie)

Der Schwerpunkt "Molekulare Onkologie" des IZKF Leipzig hat das Ziel, eine enge Vernetzung von innovativer Tumordiagnostik und -therapie mit grundlagenwissenschaftlichen Fragestellungen zu institutionalisieren. Die beteiligten Projekte besitzen neben ihren molekularbiologischen Ansätzen einen engen Bezug zu relevanten klinischen Fragstellungen. Diese Projekte reflektieren das gastroenterologisch-hepatologische Profil der Universitätsklinik (Teilprojekt D01, D02) sowie den gynäkologisch-onkologischen Teilbereich (D03) und die große Gruppe des hämatologisch-onkologischen Sektors (D05).

In allen Teilprojekten werden molekularbiologische und zellbiologische Methoden angewandt, die von morphologisch orientierten Verfahren bis hin zur Transkriptions- und Proteomanalytik reichen. Neben einer gemeinsamen Nutzung derartiger "Querschnittsverfahren" ist eine zentrale Gewebebank eingerichtet worden, die eine gemeinsame Nutzung von Tumorproben sicherstellt. In Übereinstimmung mit den gängigen rechtlichen Voraussetzungen besteht damit für jeden Teilbereich der direkte Zugang zu humanen Proben (DNA-/mRNA und/oder Proteinen) in optimal aufbereiteter Form. Eine Mikrodissektionseinrichtung zur Einzellanalytik ist in diese Plattform integriert.

Teilprojekte:

• D01 Gene-Expressions-Profiling multifokaler hepatozellulärer Karzinome
  Prof. Dr. A. Tannapfel (Institut für Pathologie)
• D02 E2F und die Zellzyklusregulation in Zellen des Verdauungsapparats
  PD Dr. K. Engeland (Medizinische Klinik und Poliklinik II)
• D03 Hypoxievermittelte Mechanismen der Tumorprogression am Modell des Zervixkarzinoms
  Prof. Dr. Dr. M. Höckel (Universitätfrauenklinik)
• D05 Rolle von Cyclin D2 bei der Transformation lymphatischer Zellen durch BCR-ABL
  PD Dr. M. Deininger (Medizinische Klinik und Poliklinik II, Abteilung für Hämatologie)

Z Zentrale Projektgruppen

Koordinator: Michael Cross, PhD (IZKF)

Zusätzlich zu einer Querschnittsgruppe und zwei Nachwuchsgruppen, deren Forschung die Schwerpunkte ergänzen und erweitern, gehören zum Zentralen Bereich einige Core Units. Diese Units konzentrieren sich auf spezielle Methoden und Verfahren der medizinischen Forschung, um Forschungsgruppen der Fakultät zu unterstützen.

Teilprojekte:

• N01 Nachwuchsgruppe Neuroimmunologische Zellbiologie
  Dr. G. Münch (Interdisziplinäres Zentrum für Klinische Forschung Leipzig )
• N02 Nachwuchsgruppe Molekulare Medizin
  M. A. Cross, PhD (Interdisziplinäres Zentrum für Klinische Forschung Leipzig)
• Z01 Geschäftsführung
  C. Borchers (Interdisziplinäres Zentrum für Klinische Forschung Leipzig)
• Z03 Core Unit - DNA Technologien
  Dr. K. Krohn (Interdisziplinäres Zentrum für Klinische Forschung Leipzig)
• Z04 Core Unit - Peptid Technologien
  Dr. S. Tschiedel (Interdisziplinäres Zentrum für Klinische Forschung Leipzig)
• Z09 Querschnittsgruppe Klinische NMR-Spektroskopie
  Dr. T. Riemer (Interdisziplinäres Zentrum für Klinische Forschung Leipzig)
• Z10 Core Unit Fluoreszenz Technologien
  PD Dr. U. Sack (Institut für Klinische Immunologie und Transfusionsmedizin)