Interdisziplinären Zentrum für Bioinformatik (IZBI)

Forschungstätigkeit am Zentrum

Allgemein

Das IZBI ist ein institutionelles Zentrum der Universität Leipzig, dessen Infrastruktur anteilig aus Dritt- und Haushaltsmitteln finanzierte wird. Das Zentrum arbeitet in eigenen Räumen und verfügt über einen eigenes Wissenschaftler-Team und eine Administration.
Die Bioinformatik ist eine unverzichtbare Komponente moderner biologischer und medizinischer Forschung. Durch die Arbeit des IZBI wurde ein bioinformatisches Forschungsprofil an der Universität erfolgreich etabliert.

Das IZBI konzentriert sich auf zwei Forschungsgebiete:

1. Auf dem Gebiet der genetischen Evolution werden Projekte verfolgt, um die genetische Vielfalt und die ihr zu Grunde liegenden evolutionären Beziehungen zwischen den Arten zu analysieren.
2. Auf dem Gebiet der Gewebsorganisation und Signaltransduktion werden am IZBI Genotyp-Phänotyp Wechselbeziehung bei der Gewebsbildung und –funktion untersucht. Dabei interessieren Mechanismen der räumlichen Gewebsorganisation, die Architektur von Signaltransduktions- und Genregulationsnetzwerken und die Analyse von hochdimensionalen genomischen und molekularen Daten von normalen und pathogenen Geweben.

Die Forschungsinhalte des Zentrums orientieren sich am strategischen Forschungsprofil der Universität Leipzig und gestalten es mit. Das IZBI ist in vier von sechs Forschungsschwerpunkten der Universität mit konkreten Beiträgen beteiligt.
Innerhalb der Forschungsgebiete fokussiert die Leipziger Bioinformatik auf folgende Themen:

• Modellierung von biologischen Prozessen, regenerative Medizin: Dynamische systembiologische Modellierung von Lebensprozessen ist eine zunehmend an Bedeutung gewinnende Strategie, um deren Funktionsweise zu verstehen, Experimente zu planen und auch um biotechnologische Prozesse zu steuern. Letztere Anwendung hat besondere Bedeutung in der regenerativen Medizin, z.B. bei der Konditionierung von Bioreaktoren zur Gewebszüchtung. Modelliert werden Mechanismen und Prozesse der Genregulation sowie die intrazelluläre Signalverarbeitung, Zelldifferenzierung und die Selbstorganisation von Geweben.
• Computational Microscopy: Derzeit vollzieht sich eine technologische Revolution in der hochauflösenden in-vitro Mikroskopie mit einer Vielzahl von Techniken (Ultraschall-, Infrarot-, in-vivo Elelektronenmikroskopie, Fluoreszenzmikroskopie mit speziellen Labeling und Färbetechniken), die Untersuchungen mit zellulärer- und molekularer Auflösung erlauben. Damit wird es möglich, zu einer Gewebeprobe verschiedene Bildmodalitäten mit komplementärem Informationsgehalt zu gewinnen. Die vergleichende Analyse der Daten stellt große Anforderungen an die Bildverarbeitung und an weitere informatische Methoden zum Vergleich mit Befunden der molekularen Diagnostik (siehe nächster Punkt).
• Molekulare Medizin/Computational Diagnostics: Die molekulare Charakterisierung und Abgrenzung von Krankheitsidentitäten durch die Analyse von genomischen, proteomischen, Genexpressions- und immunohistochemischen Daten gewinnt zunehmend an Bedeutung. Die in der Regel von mehreren Partnern im Rahmen von großen Forschungsverbünden erhobenen Daten bedürfen des Managements und der konzertierten Auswertung, für die das IZBI geeigneten technologische Plattformen (Datenbanken mit intergrierten Analyseprogrammen und –algorithmen) entwickelt und zur Verfügung stellt. Die hochdimensionale Struktur der Daten erfordert die Anwendung qualifizierter statistischer Data-Mining Verfahren, die das biologische Problem, z.B. bei der genomischen Regulation (siehe nächster Punkt), adäquat abbilden.
• Genomische Regulationsnetze und nicht-kodierende RNA: Bei der Regulation der Genaktivität der Zelle greift eine Vielzahl von Prozessen netzartig ineinander. Die Aufklärung der Wirkmechanismen und Topologien dieser Regulationsnetze ist ein zentraler Schlüssel zum Verständnis der Zellfunktion. Es wird dabei zunehmend klar, dass neben den (Protein)-kodierenden Genen ein erheblicher Teil des Genoms so genannter nicht-kodierender RNA zuzuordnen ist. Diese hat eine im Detail weitgehend unbekannte, aber potenziell große Bedeutung bei der Genregulation. Die wahrscheinliche und teilweise bereits nachgewiesene Funktion bei Krankheitsprozessen macht besondere Anstrengungen zur Aufdeckung der Rolle nicht-kodierender RNA notwendig.

Das IZBI kooperiert eng mit dem von Professor Stadler geleiteten Lehrstuhl für Bioinformatik (Fakultät für Mathematik und Informatik). IZBI und Lehrstuhl für Bioinformatik bilden gemeinsam die bis 2006 DFG-geförderte Bioinformatik-Initiative Leipzig.

2.2 Forschungsorganisation und –konzept

Die wissenschaftliche Arbeit ist am IZBI in vier Arbeitsgruppen und einer Nachwuchsgruppe mit folgenden Schwerpunktsetzungen organisiert.

AG1: Datenbanken und Datenintegration für bioinformatische Aufgabenstellungen (Koordination Prof. Dr. E. Rahm). Die AG1 beschäftigt sich mit dem Management, der Integration, Annotation und Ontologie von molekularbiologischen und genetischen Daten. Es wurde u.a. in enger Kooperation mit der AG3 ein Datawarehouse für Genexpressionsdaten (Integration, Annotation und Analyse umfassender genomischer und transkriptioneller Information) entwickelt, welches in einer Reihe von zellbiologischen und medizinischen Forschungsprojekten genutzt wird. Das Datawarehouse wird in zwei großen, deutschlandweiten Verbundprojekten der Deutschen Krebshilfe zur Aufklärung der molekularen Ursachen von malignen Erkrankungen als Datenmanagement und –analyse Plattform genutzt.

AG2: Selbstorganisation von Geweben, Zelldifferentiation und Computational Microscopy (Koordination Prof. Dr. M. Löffler, Dr. D. Drasdo). Die AG2 fokussiert ihre Forschung auf einzelzellbasierte Simulationsmodelle der Gewebsorganisation und Zelldifferentiation (z.B. Tumore und Epithelgewebe) und damit verknüpfte Bildgebungsverfahren der „Computational Microscopy“, wie z.B. die dreidimensionale Rekonstruktion von Serienschnitten. Die AG2 interagiert eng mit einer Reihe von Forschergruppen der Medizinischen Fakultät und des BBZ zu Fragen des Zellwachstums und der Zellmigration in regenerativen und karzinogenen Geweben. Hervorzuheben ist, dass Wissenschaftlern der AG2 in diesem Jahr zwei Forschungspreise für medizinische Anwendungen informatischer Bildgebungsverfahren verliehen wurden (s.u.).

AG3: Zelluläre Signaltransduktion und Genexpression (Koordinaton Prof. Dr. F. Horn). Die AG3 konzentriert sich auf Fragen der funktionellen Genomik im Kontext pathogener Prozesse unter besonderer Anwendung von Mikroarray-Technologien. Ein methodischer Schwerpunkt beschäftigt sich mit der Entwicklung von statistischen und modellbasierten Algorithmen zur Analyse von Genexpressions- und Matrix-CGH-Daten. Gemeinsam mit der Core Unit DNA-Technologien des IZKF betreut die AG3 Anwender von Expressionsarrays bei der Analyse und Interpretation von Genexpressionsdaten. Die AG3 arbeitet eng mit der AG1 bei Warehouseanwendungen zusammen. Die AG3 ist Partner in zwei medizinischen Verbundprojekten der Deutschen Krebshilfe.
AG4: Genetische Evolution (Koordinator Prof. Dr. P. Stadler). Die AG4 analysiert Gen- und Proteinsequenzen unter populationsgenetischen und phylogenetischen Gesichtspunkten, z.B. zur Stammbaumrekonstruktion bzw. zur Identifizierung nicht-kodierender RNA.

NWG: Multizelluläre Systeme (Leiter Dr. D. Drasdo). Die NWG gehört zur AG2 und fokussiert auf Computermodelle der Gewebsbildung und -organisation in Zeit und Raum unter Berücksichtigung komplexer Regulationsmechanismen.

Ergebnisse 2005

1. Die Kooperationen des IZBI innerhalb und außerhalb der Universität Leipzig wurden sowohl hinsichtlich der abgedeckten Themen als auch der Zahl der Partner erheblich verbreitert. Diese Tendenz ist vor allem auf die erreichte Kompetenz des IZBI und die daraus resultierende Nachfrage an bioinformatischen Leistungen zurückzuführen. An zentralen Projektinitiativen (z.B. RegMed) war das IZBI sehr aktiv beteiligt. Das IZBI initiierte mehrere Verbundprojekte, in denen es auch die wissenschaftliche Koordination übernahm.
2. In 2005 erschienen 20 Publikationen aus dem IZBI in international referierten Journalen und 3 Buchbeiträge.
3. In Kooperation mit dem IMISE ist das IZBI mit dem Modul „Ontologiewerkzeuge“ an dem BMBF-gefördertem Verbundprojekt MEDIGRID beteiligt. Über die Laufzeit von 3 Jahren wird das IZBI mit 154 TEuro gefördert. Das Ziel des Verbundes ist es, am Beispiel biomedizinischer Forschung mit hochdimensionalen Daten und der korrelativen Verknüpfung von vielfältigen genotypischen und phänotypischen Daten die Anwendbarkeit und Relevanz von GRID-Diensten in der Medizin und in den Lebenswissenschaften nachzuweisen.
4. In zwei von der Deutschen Krebshilfe geförderten Projekten werden molekulare Ursachen von Krebserkrankungen (Malignes Lymphom und Gliom) untersucht (Projektleiter: Prof. Dr. M. Löffler und Prof. Dr. E. Rahm). In den interdisziplinären Vorhaben übernimmt das IZBI bioinformatische Analysen von Genexpressions- und Matrix-CGH-Daten sowie den Aufbau und die Pflege einer Datenbank, in der die Kooperationspartner histologische und molekulare Befunde hinterlegen, analysieren und austauschen.
5. Mit Forschergruppen aus dem Biotechnologisch-Biomedizinischem Zentrum (BBZ) wurde die Kooperation intensiviert. Es wurden zellbiologische Projekte, z.B. zu Fragen des Wachstums von Knorpelgewebe in Bioreaktoren (Prof. Dr. A. Bader) bzw. der Zellhaftung und Gewebsbildung auf strukturierten Oberflächen (Prof. Dr. A. Robitzki) begonnen. Als weitere Partner sind beteiligt: Prof. Dr. J. A. Käs/Dr. J. Guck (Physik, Zellelastizitätsmessungen), Prof. W. Grill (Physik, Ultraschallmikroskopie), Prof. K. Arnold/Dr. A. Schiller (Biophysik, MALDI-TOF Analytik), Prof. J. C. Simon (Hautklinik, Stammzellen-Kultur). Eine enge Kooperation zu zellbiologischen Fragestellungen besteht mit der Gruppe von Professorin Dr. G. Aust (Zentrum für Chirurgie) auf dem Gebiet der molekularen Onkologie und mit Professor Dr. J. G. Hengstler (Pharmazie) zu Fragen der Leberregeneration. Die in diese Projekte eingebrachte Kompetenz des IZBI bei der Modellierung des Gewebswachstums wird durch Partner aus dem IMISE (Prof. Dr. M. Löffler, Dr. I. Röder) mit ausgewiesener Expertise zu Stammzellmodellen komplettiert.
6. Das Thema „Computational Microscopy“ entwickelte sich sehr erfolgreich. Ausgangspunkt ist die intensiver Zusammenarbeit mit der Frauenklinik (Prof. Dr. M. Höckel, Dr. J. Einenkel) und dem pathologischen Institut (Prof. Dr. F. Horn), in der es gelang, Feinstrukturen des Zervixkarzinoms mit zellulärer Auflösung räumlich darzustellen. Im Zusammenhang mit der RegMed-Initiative wurden eine Reihe von Forschergruppen aus der Leipziger Universität sowie den Universitäten Halle und Dresden zusammengeführt, die jeweils unikale Mikroskopietechniken für biomedizinische Anwendungen zur Verfügung stellen. Optische Verfahren (Infrarot- und Ramanspektroskopisches Imaging, TU Dresden) und Zytometrische Methoden (Herzzentrum Leipzig) werden dabei ergänzt durch Ultraschall- (Universität Halle und Fakultät für Physik und Geowissenschaften, Universität Leipzig) und in-vivo Elektronenmikroskopie (MPI für Mikrostrukturforschung Halle). Es ist geplant, dass das IZBI einen „Mikroskopie-Server“ entwickelt und zur Verfügung stellt, welcher die komplementären Informationen der unterschiedlichen Verfahren zusammenführt und morphometrische Analysen realisiert.
7. Der IZBI-Themengruppe „Computational Microscopy“ wurden 2005 gemeinsam mit ihren Partnern aus der Universitätsfrauenklinik (Prof. Dr. M. Höckel, Dr. J. Einenkel) und dem Institut für Pathologie (Prof. L. Ch. Horn) zwei angesehene Wissenschaftspreise zuerkannt:
   • den jährlich durch die Deutsche Gesellschaft für Ultraschall (DEGUM) in der Medizin vergebenen Wissenschaftspreis für eine Arbeit zur sonomorphologischen Topografie des weiblichen Beckens. Damit gelang erstmalig eine Standardisierung des Untersuchungsablaufes beim Ultraschall.
   • den „Varian-Preis 2005 für Strahlentherapie“ der Schweizerischen Gesellschaft für Strahlenbiologie und Medizinische Physik (SGSMP) für eine neuartige mikroskopische Bildverarbeitungskette zur dreidimensionalen Rekonstruktion und morphometrischen Quantifizierung der Tumorinvasionsfront von Karzinomen des Gebärmutterhalses anhand großer histologischer Serienschnitte. Das Preiskomitee ist der Meinung, dass die prämierte Arbeit für die klinische Forschung von grosser Bedeutung ist, insbesondere wenn es gelingen sollte, diese Methode auf andere Tumoren zu übertragen. Damit würde es möglich, Wahrscheinlichkeiten von Tumorausbreitungen zu ermitteln und daraus prognostische Faktoren zu entwickeln.
8. Die Thematik „Genexpressionsanalyse“ verbindet mehrere Forschergruppen der Leipziger Universität mit dem IZBI. Statistische Verfahren und Auswertstrategien werden gemeinsam mit dem IMISE (Prof. Dr. M. Löffler und Mitarbeiter) und dem IKIT (Prof. Dr. L. Ch. Horn) entwickelt. Das IZBI betreut gemeinsam mit der Core-Unit DNA-Technologien des IZKF (PD Dr. K. Krohn) GeneChip-Studien im Rahmen des Ostdeutschen Referenzzentrums für Mikroarraytechnologie.
9. Mit dem Institut für Zoologie (Prof. Dr. M. Schlegel) und dem Institut für Informatik (Prof. Dr. M. Middendorf) besteht eine enge Kooperation zum Thema der Stammbaumrekonstruktion und Populationsgenetik in komplexen biologischen Systemen. An dem von der Europäischen Union geförderten europaweiten Verbundprojekt „Emergent organisation in complex biomolecular systems (EMBIO)“ sind 9 Partner beteiligt. In dem Vorhaben werden die Organisationsprinzipien komplexer biologischer Systeme erforscht (Projektleiter Prof. Dr. P. Stadler, Prof. Dr. M. Middendorf, Prof. Dr. M. Schlegel).
10. Das IZBI ist Initiator, Veranstalter und Mitorganisator folgender Konferenzen und Workshops.
    • Vom 09. – 11.06.2005 organisierte das IZBI und der Lehrstuhl für Bioinformatik die Konferenz „Road to the RNA-world: Intersections of Theory and Experiment“.
    • Gemeinsam mit dem IMISE veranstaltete das IZBI 2005 (26. – 28.05.) den internationalen Workshop StemCellMathLab’05 zu Konzepten und Mathematischen Modellen der Gewebs-Stammzelloranisation.
    • Ein Workshop zu Graphentheorie fand zeitgleich im Mai 2005 unter Federführung von Lehrstuhl für Bioinformatik und IZBI statt.