Forschungsbericht 2007 - Projekte

Institut für Immunologie

Institute of Immunology

Expression von Mitgliedern der Interleukin-12-Familie in Dendritischen Zellen nach Infektion mit Salmonella Enteritidis

Expression of interleukin-12 family members in dendritic cells vs. macrophages following infection with Salmonella Enteritidis

Dipl.-Biochem. Sabine Schöneberger, Dipl.-Biol. Nicole Schütze, PD Dr. Reinhard K. Straubinger und Prof. Dr. Gottfried Alber (alber@vetmed.uni-leipzig.de)

Zur Klärung der entscheidenden Mechanismen in der Immunität gegen Salmonellen untersuchen wir die Expression der Mitglieder der IL-12-Familie in konventionellen dendritischen Zellen und vergleichen diese mit Makrophagen nach Infektion von Mäusen mit Salmonella Enteritidis.

Weiterführung: ja

Finanzierung: Hanns-Seidel-Stiftung und HWP

Bedeutung von Interleukin-23 und Interleukin-12p40 in der Immunreaktion gegen Salmonella Enteritidis

Role of interleukin-23 und interleukin-12p40 in immunity against Salmonella Enteritidis

Dipl.-Biol. Silke Schulz, PD Dr. Reinhard K. Straubinger, Dr. R.A. Kastelein (Schering-Plough Biopharma, Palo Alto, USA) Prof. Dr. Gottfried Alber (alber@rz.uni-leipzig.de)

Zur Klärung der Mechanismen in der primären und sekundären Immunität gegen Salmonellen haben wir Interleukin-12p35-, Interleukin-12p35/p40- und IL-23p19-defiziente -defiziente Mäuse experimentell infiziert. Unsere Daten zeigen, dass es bislang unbekannte, agonistische Interleukin-12p40-abhängige Mechanismen, z.B. IL-23-abhängige oder (p40)2-abhängige, gibt. Diese Mechanismen werden in aktuell laufenden Experimenten mit rekombinantem Interleukin-23 eingehend analysiert.

Weiterführung: ja

Finanzierung: DFG (AL 371/3-3)

Systemische und makrophagenspezifische Effekte von Interleukin-4 und Interleukin-13 in der Abwehr von Cryptococcus neoformans

Analysis of interleukin-4 and interleukin-13 in immunity to Cryptococcus neoformans using complete and macrophage-specific gene-deficient mice

Dr. Uwe Müller, PD Dr. Reinhard K. Straubinger , Prof. Dr. M. Blessing, Prof. Dr. Gottfried Alber (alber@rz.uni-leipzig.de)

Cryptococcus neoformans ist ein opportunistischer Pilz, der bei immunsupprimierten Individuen, insbesondere bei AIDS-Patienten, eine Enzephalomyelitis auslöst. Alveolarmakrophagen der Lunge stellen die primären Effektorzellen dar und könnten auch bei der Initiation einer protektiven Th1- bzw. einer pathologischen Th2-Immunantwort eine Rolle spielen. Es ist bekannt, dass Polysacharide aus der Kapsel von C. neoformans an der Suppression der zellvermittelten Th1-Antwort beteiligt sind. Wir untersuchen, ob IL-4 und IL-13 Mediatoren dieser Immunsuppression sind. Dabei zeigt sich, dass IL-4 sowohl nach intranasaler wie auch nach intraperitonealer Infektion immunpathologisch wirkt, IL-13 jedoch nur nach intranasaler Infektion.

Weiterführung: Ja

Finanzierung: DFG AL 371/5-2

Effekte eines Immunmodulators auf Leukozyten des Pferdes, Hundes und der Katze

Effects of an immunomodulatory compound on leukocytes from horses, dogs and cats

Dr. Nicole Schütze, MTLA Juliane Richter, Prof. Dr. Mathias Büttner (Bayrisches Landesamt für Gesundheit und Lebensmittelsicherheit, Oberschleißheim), Dr. Colin McInnes (Moredun Research Institute, Edinburgh, U.K.), Prof. Dr. Gottfried Alber (alber@rz.uni-leipzig.de),

Es werden in vitro die Effekte eines Immunmodulators auf Leukozyten des Pferdes, Hundes und der Katze untersucht.

Weiterführung: Ja

Finanzierung: Industriepartner

Aktivierung plasmazytoider und konventioneller dendritischer Zellen durch einen veterinärmedizinisch eingesetzten Immunmodulator

Immunostimulatory effects on conventional and plasmacytoid dendritic cell subsets by an immunomodulatory compound used in veterinary medicine

Sabine Siegemund, Prof. Dr. Mathias Büttner (Bayrisches Landesamt für Gesundheit und Lebensmittelsicherheit, Oberschleißheim), Tim Sparwasser (TU München), Prof. Dr. Gottfried Alber (alber@rz.uni-leipzig.de)

Es werden in vitro die Immunmodulator-induzierten Effektorantworten von aus Knochenmark generierten murinen plasmazytoiden und konventionellen dendritischen Zellen charakterisiert. Ausserdem wird versucht, die bei der Erkennung von diesem Immunmodulator potentiell beteiligten Rezeptoren (z.B. Toll-like-Rezeptoren) zu definieren.

Weiterführung: Ja

Finanzierung: Industriepartner

Deutschlandweite epidemiologische Untersuchung zum Vorkommen von spezifischen Antikörpern gegen Anaplasma phagocytophilum und Borrelia burgdorferi in Hunden

Detection of antibodies against Anaplasma phagocytophilum und Borrelia burgdorferi in dogs located in Germany - an epidemiological study

Inke Krupka und PD Dr. Reinhard K. Straubinger (straubinger@vetmed.uni-leipzig.de)

Die Lyme-Borreliose tritt bei wenigen Individuen klinisch in Erscheinung. Man geht davon aus, dass ca. 5% aller infizierten Hunde Lahmheiten in Folge einer Infektion mit den Spirochäten zeigen. Untersuchungen verschiedener Gruppen haben gezeigt, dass Zecken neben den Borrelien auch noch weitere Erreger zeitgleich übertragen können. Die bundesweit erhobenen serologischen Daten von Hunden sind insofern hilfreich, da sie zeigen, ob eine Mehrfachinfektion eines Hundes zu einer erhöhten Krankheitsrate führen kann. Zudem sind die erhobenen Infektionsraten der Hunde ein hervorragendes Mittel, um das Expositionsrisiko des Menschen für diese Infektionskrankheiten abzuschätzen.

Weiterführung: Ja

Finanzierung: Industriepartner

Evaluierung der frühzeitigen Behandlung der Lyme-Borreliose durch ein lokal begrenztes Aufbringen von Antibiotika auf die Zeckenstichstelle im murinen Tierversuchsmodell

Evaluation of an early treatment regimen for Lyme borreliosis by applying topically antibiotics to the site of tick attachment

PD Dr. Reinhard K. Straubinger (straubinger@vetmed.uni-leipzig.de) und Dr. Jörg Lehmann, Dr. Jens Knauer (Fraunhofer-Institut für Zelltherapie und Immunologie IZI in Leipzig)

Patienten mit einer klinisch festgestellten Lyme-Borreliose werden in der Regel vier Wochen lang mit Antibiotika systemisch versorgt. Auswirkungen auf den gesamten Körper, insbesondere auf den Magen-Darm-Kanal, sind die Folge. Besonderns beim Menschen würde eine frühzeitig durchgeführte lokale Behandlung im Bereich des gerade festgestellten Zeckenstiches die Chance bieten, die Dosis der verwendeten Antibiotika dramatisch zu reduzieren und möglicherweise auch das Behandlungsintervall zu verkürzen. Versuche mit experimentell infizierten Mäusen sollen erste Hinweise darauf geben, ob in diesem Sinne die Therapie der Lyme-Borreliose verbessert werden kann.

Weiterführung: Ja

Finanzierung: Industriepartner

Lyme-Borreliose: Kanines Infektionsmodell für Borrelia afzelii und Borrelia garinii

Lyme disease: Canine animal model for the infection with Borrelia afzelii and Borrelia garinii

PD Dr. Reinhard K. Straubinger (straubinger@vetmed.uni-leipzig.de) und Prof. Dr. Thomas Schnieder (Institut für Parasitologie, TiHo Hannover), Prof. Dr. Franz-Rainer Matuschka, Dr. Dania Richter (Charité, Berlin)

Experimentell konnte bisher bestätigt werden, dass aus der umfangreichen Gruppe der Lyme-Borreliose-Erreger nur Borrelia burgdorferi sensu stricto Hunde zu infizieren vermag und diese Infektion auch zur Krankheit führen kann. Für die in Europa häufiger vorkommenden Spezies Borrelia afzelii und Borrelia garinii nimmt man ähnliche Sachverhalte an; experimentelle Studien, die dies bestätigen würden, zur Infektion und Pathogenese wurden bisher nicht durchgeführt. In einer Pilotstudie mit den oben aufgeführten Kooperationspartnern soll das Infektionspotential von Borrelia afzelii und Borrelia garinii gegenüber der Wirtspezies Hunde geklärt werden.

Weiterführung: Ja

Finanzierung: Industriepartner

Pathogene Pflanzen: Charakterisierung von Virulenzmerkmalen bei Prototheken humaner und tierischer Herkunft

Pathogenic plants: characterization of virulence markers in Prototheca originating from human and animal samples

Angelika Eidner, PD Dr. Reinhard K. Straubinger und Dr. Uwe Rösler (Institut für Tierhygiene und Öffentliches Veterinärwesen) (straubinger@vetmed.uni-leipzig.de und roesler@vetmed.uni-leipzig.de)

Vertreter der chlorophylllosen Algengattung Prototheca gelten als die einzigen bekannten pflanzlichen Erreger lokaler und systemischer Infektionen von Mensch und Tier. Dabei sind jedoch die Mechanismen der Pathogenese der Infektion, einschließlich der Virulenzdeterminanten der pathogenen Isolate und die Immunantwort weitgehend unbekannt. Ein Hauptanliegen der Arbeiten ist die grundlegende Charakterisierung von Virulenzmerkmalen innerhalb der zwei pathogenen Protothekenspezies P. zopfii und P. wickerhamii. Weiterhin erfolgt mit Hilfe experimentell infizierten Rindern eine vergleichende Untersuchung unter Anwendung pathohistologischer und serologischer Methoden (Immunhistologie, ELISA). Ziel ist es dabei, das Invasionsverhalten und die Phagozytoseresistenz der Prototheken sowie die humorale und zelluläre Immunantwort am Ort des Infektionsgeschehens zu charakterisieren.

Weiterführung: Ja

Finanzierung: DFG RO 2518/3-1

Toxoplasmose bei Mensch und Tier in Deutschland: Pathogenese, Risikofaktoren und Kontrolle - TOXONET 01

Toxoplasmosis in humans and animals in Germany: pathogenesis, risk factors, and control - TOXONET 01

Deutschlandweites Verbundprojekt, davon in Leipzig: Prof. Dr. Karsten Fehlhaber (Institut für Lebensmittelhygiene, fehlhaber@vetmed.uni-leipzig.de), Prof. Dr. Arwid Daugschies (Institut für Parasitologie, daugschies@vetmed.uni-leipzig.de) und PD Dr. Reinhard K. Straubinger (straubinger@vetmed.uni-leipzig.de)

Etwa 1/3 der Menschheit ist mit Toxoplasma gondii, einem obligat intrazellulären Parasiten, infiziert. Die Aufnahme von Gewebezysten von Toxoplasma gondii in ungenügend gekochtem oder rohem Fleisch kann schwerwiegende Infektionen bei Mensch und Tier verursachen. In Deutschland liegen nur wenige Daten zur Prävalenz des Erregers in Puten und Putenfleisch vor. Standardisierte Testverfahren mit hoher Sensitivität und Spezifität zum Nachweis der Infektion mit Toxoplasma gondii in Puten sollen im Verlauf des Projektes durch unsere Arbeitsgruppe entwickelt werden.

Weiterführung: Ja

Finanzierung: BMBF Förderkennzeichen 01KI0762

Die Rolle von GM-CSF und TGF-beta bei der Lyme-Arthritis

The role of GM-CSF and TGF-beta in Lyme-arthritis

Julia Schumann, Uwe Müller und Manfred Blessing (BBZ-Professur Molekulare Pathogenese: blessing@bbz.uni-leipzig.de)

Die Lyme-Borreliose kann beim Menschen und bei Haustieren zu Entzündungserscheinung in Gelenken, dem Nervensystem und im Herzen führen. Unter Umständen entwickeln einige Patienten Jahre nach der Infektion chronische Entzündungen in den Gelenken. Die dazu beitragenden Mechanismen sind unbekannt. Im Rahmen dieses Projektes werden anhand transgener Tiermodelle der Einfluss von TGF-beta und GM-CSF auf den Verlauf der Erkrankung untersucht.

Weiterführung: Ja

Finanzierung: Biotechnologieförderung Sachsen (BBZ, HWP)

Die Rolle von GM-CSF und TGF-beta bei der Kryptokokkose

The role of GM-CSF and TGF-beta in cryptococcosis

Uwe Müller, Julia Schumann und Manfred Blessing (BBZ-Professur Molekulare Pathogenese: blessing@bbz.uni-leipzig.de)

Cryptococcus neoformans ist ein opportunistischer Pilz, der bei immunsupprimierten Individuen, insbesondere bei AIDS-Patienten, eine Enzephalomyelitis auslöst. Alveolarmakrophagen der Lunge stellen die primären Effektorzellen dar und könnten auch bei der Initiation einer protektiven Th1- bzw. einer pathologischen Th2-Immunantwort eine Rolle spielen. Es ist bekannt, dass GM-CSF und TGF-beta die Makrophagenfunktion und letzteres auch die T-Zellfunktion modulieren. Anhand transgener Tiere mit geänderten GM-CSF Aktivitäten und Suszeptibilitäten soll der Beitrag dieser Zytokine zur Pathogenese ermittelt und die Entwicklung diagnostischer oder prognostischer Werkzeuge erfolgen.

Weiterführung: Ja

Finanzierung: Biotechnologieförderung Sachsen (BBZ, HWP)

TGF-beta Zielgene bei Arthritismodellen

TGF-beta target genes in arthritis models

Amrit Mann, Martina Protschka und Manfred Blessing (BBZ-Professur Molekulare Pathogenese: blessing@bbz.uni-leipzig.de)

TGF-beta ist ein zentraler Regulator von T-Zellfunktionen. Wir haben transgene Tiere generiert, deren T-Zellen entweder konstitutiv TGF-beta sezernieren, oder deren T-Zellen refraktär gegenüber TGF-beta sind. Diese Tiere zeigen unterschiedliche Suszeptibilitäten gegenüber der Induktion einer autoimmunen Arthritis. In Zusammenarbeit mit dem BIOTEC-Zentrum (Dresden) werden über Proteomanalysen spezifische Zielgene für TGF-beta ermittelt, die anschließend an Patientenproben überprüft werden sollen.

Weiterführung: Ja

Finanzierung: Europäischer Fonds für regionale Entwicklung

Konditionale Transgenese

ConditionalTransgenesis

Julia Schumann und Manfred Blessing (BBZ-Professur Molekulare Pathogenese: blessing@bbz.uni-leipzig.de)

Die gezielte genetische Modifikation von Mäusen erlaubt eine detaillierte Funktionsanalyse von Genen in vivo und die Erstellung von Krankheitsmodellen. Eine Verfeinerung dieser Technik besteht darin, die gezielte genetische Modifikation erst durch einen äusseren Reiz zu induzieren. Diese Technologie, die konditionale Transgenese, umgeht die Problematik einer pränatalen Letalität und erlaubt die Erstellung von Krankheitsmodellen, deren Grundlage unter anderem auch somatische Mutationen sind (z.B. Krebs). In diesem Projekt werden durch konditionale Mutagenese die Signalwege für Gruppen der TGF-beta (Transforming Growth Factor- beta) Familie von Wachstumsfaktoren spezifisch in der Haut unterbrochen. Zu diesen Gruppen gehören Tumorsuppressorgene wie auch Onkogene. Dies soll durch die konditionale, hautspezifische Expression gruppenspezifischer Inhibitoren erfolgen. Durch diesen Ansatz lassen sich die Einflüsse der unterschiedlichen Gruppen dieser Familie auf relevante pathologische Prozesse (Hautkarzinogenese, Wundheilungsstörungen) ermitteln und damit neue, spezifischere Ansatzpunkte für therapeutische Interventionen definieren. Neben dem wissenschaftlichen Erkenntnisgewinn dient dieses Projekt in Kombination mit internationalen Kooperationen insbesondere der Profilierung und Erweiterung der Technologieplattform 'Transgenese' in Form der konditionalen Transgenese, was zu einer deutlichen Ausweitung des universitären und ausseruniversitären Interessentenkreises führen wird..

Weiterführung: Ja

Finanzierung: SMWK

Vinculin-LD in Keratinozyten der Haut als Modell der Lipidregulation von Zellkontakten und Motilität

Vinculin-LD in keratinocytes as a model for regulation of cell contacts and cell motility by lipids

Manfred Blessing (BBZ-Professur Molekulare Pathogenese: blessing@bbz.uni-leipzig.de) und Wolfgang Ziegler (IZKF, Medizinische Fakultät: wolfgang.ziegler@medizin.uni-leipzig.de)

Die Steuerung von Zellkontakten und der Zellmigration ist von grundlegender Bedeutung für die embryonale Entwicklung und Homöostase der Haut. Die zellulären Vorgänge werden auf molekularer Ebene wesentlich durch allosterisch regulierte Zytoskelett-Proteine der Zellkontakte beeinflusst. Als Multi-Liganden-Proteine gewährleisten diese die mechanische Verankerung des Zytoskeletts, verarbeiten aber auch zelluläre Signale und können als Koinzidenzdetektoren für spezifische Zellkontakt-Zustände angesehen werden. Anhand einer Lipidbindungsmutante des Zytoskelett-Proteins Vinculin, Vinculin-LD, wurde in B16-F1 Melanoma-Zellen nachgewiesen, dass Vinculin als Lipidsensor für saure Phospholipide in Zellkontakten wirkt und deren Umbaurate beeinflussen kann. In dieser Studie soll die Bedeutung der Lipidregulation von Zellkontakten in der Hautentwicklung und Wundheilung über ein induzierbares "knock in"-Modell für Vinculin-LD in Keratinozyten untersucht werden. Zur weiteren Charakterisierung der relevanten Lipidsignale auf molekularer Ebene werden Vinculin-LD-exprimierende primäre Keratinozyten und embryonale Fibroblasten (MEF) eingesetzt. Wir erwarten neue Erkenntnisse zum Mechanismus und zur in vivo Funktion der Phospholipid-vermittelten Steuerung von Zellkontakten.

Weiterführung: Ja

Finanzierung: DFG ZI 545/4-1