Beschreibung

Injektion einer DNS-Lösung in einen Vorkern einer besamten Eizelle der Maus

Die Professur für Molekulare Pathogenese der Veterinärmedizinischen Fakultät wurde 2003 am Biotechnologisch-Biomedizinischen Zentrum (BBZ) der Universität Leipzig eingerichtet. Das Arbeitsgebiet liegt in der biomedizinischen Grundlagenforschung sowie angewandter Forschung.

Als Folge der Fertigstellung des humanen Genomprojekts steigt die Zahl bekannter genetischer Polymorphismen, die mit Suszeptibilitäten gegenüber Krankheiten in Verbindung stehen. Darüber hinaus ermöglicht der Abschluss des Genomprojekts der Maus in Verbindung mit Methoden für präzise genetische Modifikationen eine funktionale Analyse dieser mit Krankheiten verbundenen Veränderungen in einem Säugetier-Modellorganismus. Wir beschäftigen uns hauptsächlich mit den Wirkungen von Cytokinen und Mutationen in Signaltransduktionskaskaden im Zusammenhang mit Entzündungskrankheiten, Infektionen und malignen Erkrankungen. Zu unseren zentralen Untersuchungsobjekten gehören die Cytokine Transformierender Wachstumsfaktor beta (TGF-beta), Granulocyte-Macrophage Colony Stimulating Factor (GM-CSF) sowie Interleukine (IL), die für verschiedene Typen von Immunantworten entscheidend sind (Th1 versus Th2).

Bei TGF-beta handelt es sich um ein stark pleiotropes Cytokin, welches je nach Zelltyp, Entwicklungsstadium, Differenzierung und Zellzyklus-Position der Zielzelle unterschiedliche Aktivitäten aufweist. In Abhängigkeit von diesen Parametern moduliert TGF-beta Proliferation, Apoptose, Aktivierung und Differenzierung der entsprechenden Zielzellen. Zu den hervorstechenden Aktivitäten zählen (i) die Hemmung der Epithelzellvermehrung, (ii) die Stimulierung der extrazellulären Matrixsynthese durch Fibroblasten, (iii) Angiogenese, (iv) der Schutz früher thymischer T-Zellen vor dem Zelltod sowie (v) die Regulation ausgereifter T-Zellen und Makrophagen. Aufgrund seines breiten Aktivitätsspektrums spielt TGF-beta eine zentrale Rolle bei der Regeneration, Immunreaktion und Tumorigenese. Durch selektive Änderungen an TGF-beta-Aktivität oder Signaltransduktion bei genetisch modifizierten Mäusen ahmen wir in diesem Tiermodell an Patienten beobachtete pathologische Prozesse nach. Zusätzlich werden upstream Regulatoren der TGF-beta Signalkette, etwa Transkriptionsfaktoren der ets-Familie, an genetisch veränderten Tieren untersucht. Die Zelltypspezifität unseres Ansatzes ermöglicht die Identifizierung zelltypspezifischer TGF-beta-Zielgene als mögliche Ansatzpunkte von Diagnostik und Therapie.

GM-CSF ist ein Cytokin, welches die Zellvermehrung, Zelldifferenzierung und Apoptose blutbildender Zellen reguliert. In Bezug auf die Haut ist GM-CSF von besonderer Bedeutung bei der Generierung und Reifung von epidermalen Langerhans-Zellen (LCs) sowie für das Überleben von Makrophagen. Neben blutbildenden Zellen sind andere Zelltypen einschließlich Keratinozyten sowohl als Quelle als auch Ziel dieses Cytokins identifiziert worden. Die Freisetzung dieses Cytokins durch Keratinozyten wird durch Störungen der Homeostase der Haut wie beispielsweise Verwundungen oder Tumor-Promotion ausgelöst.

Da gezeigt wurde, dass GM-CSF die Keratinozyten-Proliferation sowie die Immunzellenproliferation und -reifung stimuliert, wurde angenommen, dass beides - sowohl die Proliferation der Keratinozyten wie auch Entzündungen, die auf Störungen im zellulären Gleichgewicht der Haut folgen - durch dieses Cytokin vermittelt wird. Wir haben transgene Mausmodelle erzeugt, die es erlauben, die hautspezifische GM-CSF-Aktivität sowohl hoch- als auch runterzuregulieren. Wundheilung und Tumorigenese wurden signifikant verändert. Spezifische Zielzellen wurden identifiziert und werden hinsichtlich ihres Potentials bei der Behandlung von Wundheilungsstörungen und malignen Erkrankungen analysiert.

TH1- und TH2-Reaktionen werden durch spezifische Cytokine vermittelt. Während Mitglieder der IL-12-Familie starke TH1-Reaktionen hervorrufen, sind IL-4, IL-13 und TGF-beta typische TH2 Cytokine. Abhängig vom Infektionserreger ist die Entscheidung zwischen TH1- und TH2-Reaktionen ausschlaggebend für Eliminierung oder Überleben von Krankheitserregern. Cryptococcus neoformans ist ein opportunisitischer human-pathogener Pilz, der gravierende Krankheiten bei AIDS-Patienten verursacht, insbesondere Meningitis und Meningoenzephalitis. Zur Kontrolle der Infektion ist eine zelluläre Immunantwort vom TH1-Typ notwendig. Wir analysieren den Einfluss der TH2-Cytokine TGF-beta, IL-4 und IL-13 auf die Pathogenese der Cryptococcose mittels zelltypspezifischer transgener und Knockout-Mäuse.

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