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Forschung

Tissue Engineering (TE) von Knochengewebe

Einleitung

Trotz des hohen Selbstheilungspotentials von Knochen ergeben sich Probleme, wenn Defekte infolge von Traumata, Karzinomen oder angeborenen Fehlern eine bestimmte Größe überschreiten. Die Überbrückung solcher Defekte erfordert einen zusätzlichen osteoinduktiven Stimulus bzw. eine Defektüberbrückung durch geeignete Knochenersatzmaterialien (Friedlaender, 2001). Zu den häufigsten Problemdefekten gehören z.B. Brüche im Handgelenk, in den Wirbeln und im Oberschenkelhals infolge von Osteoporose, deren Behandlung enorme Kosten verursacht (Rose and Oreffo, 2002). Knochendefekte, die mit einem Knochenersatz verbunden sind, werden heute entweder durch körpereigenen Knochen (Autografts), Spenderknochen (Allografts) oder synthetische Knochenersatzmaterialien überbrückt (Shin, Jo et al., 2003; Cancedda, Dozin et al., 2003; Boyne, 2001). Leider bringt jeder dieser Therapieansätze Nachteile mit sich. Dazu gehören die Schaffung eines weiteren Knochendefekts zur Gewinnung von Autografts mit den damit verbundenen Beschwerden, das Risiko von Infektionen und die Gefahr der Abstoßung bei Allografts, sowie eine häufig nur unvollständige Integration von synthetischen Materialien u.a. in Folge von Stress-Shielding. Eine unvollständige Integration führt jedoch mit der Zeit zur Ausweitung der Defekte und erfordert in der Folge weitere chirurgische Eingriffe (Rose and Oreffo, 2002). Zur Lösung dieser Problematik besteht ein hoher klinischen Bedarf für geeignetere Füllmaterialien und Oberflächenbeschichtungen von Implantaten und Prothesen, die auch große Defekte überbrücken können und in das lebende Gewebe integriert werden. Tissue Engineering versucht Lösungsansätze für diese Problematik zu finden.

Ein Ansatz des Tissue Engineerings besteht in der Schaffung lebenden Gewebes, das die Funktion des zerstörten Gewebes übernehmen soll. Dieses neue Gewebe könnte z.B. in vitro durch den Einsatz von adulten mesenchymalen Stamm- und Progenitorzellen aus dem Knochenmarks erzeugt werden. Diese Zellen lassen sich im Vergleich zu anderen zum Knochenaufbau fähigen Zellen relativ leicht durch Punktion des Knochenmarks gewinnen. Nach der Isolierung bzw. Anreicherung aus dem Gemisch verschiedenster, vor allem Blut bildender Zellen des Knochenmarks, werden die Zellen in zweidimensionaler Kultur vermehrt und anschließend auf dreidimensionale, schwammartige Gerüste aus bioabbaubaren Polymeren gesät. Die Zellen adhärieren auf den Gerüsten und beginnen idealer Weise ein Gewebe aufzubauen. Durch den Zusatz von Corticoiden (Dexamethason) oder bestimmten, in der natürlichen Knochenmatrix vorkommende Wachstumsfaktoren wie Bone Morphogenetic Proteins BMP 2, 4, 6 und 7 lassen sich die Zellen zu Knochen bildenden Osteoblasten differenzieren. Im Unterschied zu anderen Knochen bildenden Zellen können sich mesenchymale Stammzellen je nach Zusatz geeigneter Substanzen auch zu anderen Bindegewebszellen wie Chondrozyten, Fibroblasten, Myoblasten oder Adipozyten differenzieren (Friedenstein, Deriglasova et al., 1974; Phinney, Kopen et al., 1999). Mesenchymale Stammzellen sind daher theoretisch geeignet, den Aufbau komplexerer, aus verschiedenen Zellen zusammengesetzter Gewebe zu ermöglichen.

Entwicklung von bioabbaubaren Zellträgern

Prozessentwicklung

Oberflächenmodifikation

Stimulation der Gewebebildung

Kultivierungsmethoden

Wachstumsfaktoren

charakterisierung mesenchymaler Stammzellen aus der Ratte

Stammzellen und Knochenmark

Fluorescence Activated Cell Sorting (FACS)

MACS

Stimulation der Vaskularisierung

Entwicklung einer thermoreversibel gelierenden Gelmatrix

Controlled release von vascular endothelial growth factor (VEGF)

Angiogenesemodell



Reference List

  1. Friedlaender, Gary E. Perry Clayton. Osteogenic Protein-1 (Bone Morphogenetic Protein-7) in the Treatment of Tibial Nonunions. Journal of Bone & Joint Surgery, American Volume 83[4], S1151. 2001. Journal of Bone & Joint Surgery.
  2. Rose,F.R., Oreffo,R.O., 2002. Bone tissue engineering: hope vs hype. Biochem. Biophys. Res. Commun., 292, 1-7.
  3. Shin,H., Jo,S., Mikos,A.G., 2003. Biomimetic materials for tissue engineering. Biomaterials, 24, 4353-4364.
  4. Cancedda,R., Dozin,B., Giannoni,P., Quarto,R., 2003. Tissue engineering and cell therapy of cartilage and bone. Matrix Biology, 22, 81-91.
  5. Boyne, Philip J. Application of Bone Morphogenetic Proteins in the Treatment of Clinical Oral and Maxillofacial Osseous Defects. Journal of Bone & Joint Surgery, American Volume 83[4], S1146. 2001. Journal of Bone & Joint Surgery.
  6. Friedenstein,A.J., Deriglasova,U.F., Kulagina,N.N., Panasuk,A.F., Rudakowa,S.F., Luria,E.A., Ruadkow,I.A., 1974. Precursors for fibroblasts in different populations of hematopoietic cells as detected by the in vitro colony assay method. Exp. Hematol., 2, 83-92.
  7. Phinney,D.G., Kopen,G., Isaacson,R.L., Prockop,D.J., 1999. Plastic adherent stromal cells from the bone marrow of commonly used strains of inbred mice: variations in yield, growth, and differentiation. J. Cell Biochem., 72, 570-585.
  8. Kellner,K., Liebsch,G., Klimant,I., Wolfbeis,O.S., Blunk,T., Schulz,M.B., Gopferich,A., 2002. Determination of oxygen gradients in engineered tissue using a fluorescent sensor. Biotechnol. Bioeng., 80, 73-83.
  9. Hacker,M., Tessmar,J., Neubauer,M., Blaimer,A., Blunk,T., Gopferich,A., Schulz,M.B., 2003. Towards biomimetic scaffolds: anhydrous scaffold fabrication from biodegradable amine-reactive diblock copolymers. Biomaterials, 24, 4459-4473.
  10. Nicosia,R.F., Ottinetti,A., 1990. Growth of microvessels in serum-free matrix culture of rat aorta. A quantitative assay of angiogenesis in vitro. Lab Invest, 63, 115-122.
  11. Lieb,E., Vogel,T., Milz,S., Dauner,M., Schulz,M.B., 2004. Effects of transforming growth factor beta1 on bonelike tissue formation in three-dimensional cell culture. II: Osteoblastic differentiation. Tissue Eng, 10, 1414-1425.
  12. Lieb,E., Milz,S., Vogel,T., Hacker,M., Dauner,M., Schulz,M.B., 2004. Effects of transforming growth factor beta1 on bonelike tissue formation in three-dimensional cell culture. I. Culture conditions and tissue formation. Tissue Eng, 10, 1399-1413.