Zahlreiche Krebstherapeutika beruhen auf der gezielten Bekämpfung kranken Gewebes, ohne dabei gesundes Gewebe in Mitleidenschaft zu ziehen. Eine probate Methode, um zwischen Gut und Böse zu unterscheiden, ist die gezielte Blockade von Enzymen, die in Krebszellen übermäßig stark produziert werden. Der Stoffwechsel der Zelle wird dadurch so sehr gestört, dass der kontrollierte Zelltod eingeleitet wird und die Krebszelle schließlich abstirbt, wohingegen gesunde Zellen weitgehend unbehelligt bleiben.
Eine Enzymfamilie, die die Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler gezielt blockieren können möchten, ist die der 18 Histondeacetylasen (HDACs), denn sie spielt bei einigen Krebserkrankungen, aber auch bei HIV, Entzündungs- und Immunerkrankungen sowie bei neurodegenerativen und parasitären Erkrankungen eine zentrale Rolle. Die Forscherinnen und Forscher arbeiten daran, nach dem Schlüssel-Schloss-Prinzip Wirkstoffe zu entwickeln, die exklusiv die Enzymtasche des gewünschten Enzyms blockieren, ohne aber die Funktionen anderer Enzyme zu beeinträchtigen. Die gesuchten „Schlüssel“ funktionieren als sogenannte Inhibitoren und werden im Fall der Histondeacetylasen als HDACi bezeichnet.
Ziel: Anorganische Bausteine in die Entwicklung der Wirkstoffe integrieren
Am Institut für Pharmazie der Universität Leipzig forschte die Arbeitsgruppe um Prof. Dr. Finn K. Hansen (bis Sommer 2020 Juniorprofessor für Pharmazeutische und Medizinische Chemie an der Universität Leipzig; seit Kurzem Professor für Pharmazeutische Chemie an der Universität Bonn) seit einigen Jahren an solchen HDACi. Üblicherweise greifen Forscherinnen und Forscher dabei auf die hauptsächlich Kohlenstoff-basierten Synthesebausteine der Organischen Chemie zurück. Das Problem: Die Auswahl an möglichen Bausteinen ist begrenzt. Um die Bibliothek zu erweitern, schloss sich Hansens Gruppe deshalb mit der Arbeitsgruppe von Prof. Dr. Dr. h.c. Evamarie Hey-Hawkins am Institut für Anorganische Chemie zusammen, die das Knowhow und die Infrastruktur zur Verfügung stellte, um nun auch anorganische Bor-basierte Bausteine in die Entwicklung von HDACi zu integrieren.
Nachwuchswissenschaftler Dr. Christoph Selg setzte die Synthesearbeiten um und pendelte dafür für einige Monate zwischen den Laboren der beiden Arbeitsgruppen. „Bor-Verbindungen sind oft sehr luft- und wasserempfindlich, deshalb mussten die Synthesen der anorganischen Bausteine unter einer Schutzgas-Atmosphäre in speziellen Apparaturen durchgeführt werden“, erklärt er. „Die Labore der Hey-Hawkins-Gruppe sind auf diese sogenannte Schlenk-Technik spezialisiert. Sicher verpackt wurden die Verbindungen dann zur Synthese der fertigen Wirkstoffe ins Institut für Wirkstoffentwicklung (IWE) transportiert.“
Das Ergebnis: Die neuen Wirkstoff-Moleküle bestanden nun zur einen Hälfte aus herkömmlichen organischen HDACi-Wirkstoffgerüsten und zur anderen Hälfte aus anorganischen Bor-Clustern (Carboranen). Die Leipziger Forscherinnen und Forscher tauften sie „Borinostats“.
Wirksam und präzise steuerbar
In umfangreichen in-vitro-Tests am Institut für Wirkstoffentwicklung der Universität Leipzig, am Pharmazeutischen Institut der Universität Bonn und an der Klinik für Kinder-Onkologie, -Hämatologie und Klinische Immunologie des Universitätsklinikums Düsseldorf stellte sich heraus, dass die neuen Verbindungen nicht nur sehr wirksam waren, sondern sich auch besonders präzise auf das Enzym Histondeacetylase 6 steuern ließen, das bei der Behandlung von Krebs besonders relevant ist.
„Mit diesem neuen Konzept stehen nun ‚Schlüssel und Generalschlüssel‘ für HDACs zur Verfügung. Unsere ‚Borinostats‘ stellen ein vielversprechendes Fundament für weitere anorganisch-pharmazeutische kooperative Forschungsansätze dar“, so Selg. Die Ergebnisse zu den neuen Wirkstoffen wurden kürzlich in der renommierten Fachzeitschrift Chemical Science publiziert.
Originaltitel der Veröffentlichung in Chemical Science:
“Borinostats: solid-phase synthesis of carborane-capped histone deacetylase inhibitors with a tailor-made selectivity profile”, doi.org/10.1039/d1sc02268g
